非线性药动学

第七节　非线性药动学

一、非线性药动学意义

1.药物体内过程的非线性现象

当有些过程有酶或载体参与，在高浓度时酶或载体可能被饱和，这些药物在体内的动力学过程不能用一级速度过程或线性过程表示，这种药动学特征称为非线性动力学。

具非线性药动学特征的药物，在较大剂量时的表观消除速率常数比小剂量时的要小，因此不能根据小剂量时的动力学参数高剂量下的血药浓度。

一旦消除过程在高浓度下达到饱和，则血药浓度会急剧增大；当血药浓度下降到一定值时，药物消除速度与血药浓度成正比，表现为线性动力学特征。

非线性药动学对于临床用药的安全性和有效性有着较大的影响。当体内某一过程被饱和，产生非线性药动学，会导致临床效应和毒副作用的显著变化。如消除过程被饱和，药物向体外的消除速度明显减慢，血药浓度增加，可导致毒副作用产生，这在临床使用上应引起注意。

2.非线性药动学的特点

具非线性动力学特征药物的体内过程有以下特点：

（1）药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的。

（2）当剂量增加时，消除半衰期延长。

（3）AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比。

（4）其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程。

3.非线性药动学的识别

常用的识别非线性药动学方法是静脉注射高、中、低三个剂量，得到各剂量的一系列血药浓度-时间数据，可按如下方法识别：

（1）不同剂量的血药浓度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性动力学过程，反之则为非线性动力学过程。

（2）以剂量对相应的血药浓度进行归一化，以单位剂量下血药浓度对时间作图，所得的曲线如明显不重叠，则可能存在非线性过程。

（3）AUC分别除以相应的剂量，如果所得比值明显不同，则可能存在非线性过程。

（4）将每个剂量的血药浓度-时间数据按线性动力学模型处理，若所求得的动力学参数（t1/2、k、Cl等）明显地随剂量大小而改变，则可能存在非线性过程。
 

二、非线性药动学方程 ——Michaelis-Menten方程

非线性药动学过程通常用米氏方程来表征。其方程式如下：

式中，-dC/dt为药物浓度在t时间的下降速度，Vm为药物消除过程的理论较大速度，Km为Michaelis常数，简称米氏常数，是指药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。

三、血药浓度与时间关系及参数的计算

1.血药浓度与时间关系

血药浓度的经时过程可表示如下：

2.Km与Vm值估算

利用体内试验得到的血药浓度时间数据，可用不同方法来估算非线性药动学参数Km及Vm。可根据下式求Km与Vm。

以1/-（△C/△t）对1/Cm作图得一条直线，其斜率为Km/Vm，截距为1/ Vm。故从各点的回归直线求得其斜率及截距，即可求得Km及Vm。

3.生物半衰期

在线性动力学中，生物半衰期为定值，仅与消除速率常数有关，与体内药物量无关。非线性消除的药物静脉注射后，其生物半衰期为：

当血药浓度下降到很低时，即C<<Km，

t1/2与血药浓度无关，表现为线性动力学特征；

当血药浓度较高时，即C>>Km，，表明生物半衰期随血药浓度的增加而延长。

由上式可见，非线性动力学药物由初浓度消除一半所需时间与初浓度成正比，随着血药浓度增大，其生物半衰期延长。

4.血药浓度-时间曲线下面积

若药物静脉注射后，体内消除按非线性过程进行，则其血药浓度-时间曲线下面积可按下式计算

上式表明，血药浓度-时间曲线下面积与剂量不呈正比关系。

当剂量低到X0/（2V）<<Km时，式（9-60）可简化为：

即曲线下面积直接与剂量成正比，相当于一级消除过程。

当X0/（2V）>>Km，即剂量较大，浓度较高时，则（9-60）式简化为：

表明曲线下面积与剂量平方成正比，此时剂量少量增加，会引起血药浓度-时间曲线下面积比较大的增加。

5.稳态血药浓度

具有非线性药动学性质的药物，当多次给药达到稳态浓度时，其药物消除速度和给药速度相等，则：

式（9-63）表明，当增加剂量时，将使稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加。