溶血尿毒综合症

   概述
溶血尿毒综合征，是以微血管性溶血性贫血，血小板减少，以及急性肾功能衰竭为特征的一种综合征。

本病可见于各种年龄，但主要见于婴幼儿及学龄儿童，是小儿急性肾功能衰竭的常见原因之一。

本病尚无特别疗法，死亡率曾高达77％，近年来由于综合疗法，非凡是早期腹膜透析的应用，病死率已下降至4.5％。

病因及分型
本病的确切病因尚不清晰。

目前较公认的分型有典型和非典型两型。典型病例常有前驱胃肠道症状，又称腹泻后溶血尿毒综合征；非典型病例多有家族史，且易复发，又称无腹泻溶血尿毒综合征。另有学者将有三联症(微血管性溶血性贫血、急性肾功能衰竭和血小板减少)的患者，称为完全型溶血尿毒综合征；反之，为不完全型溶血尿毒综合征。

1、典型溶血尿毒综合征：占全部病例的90%的左右。已知本病与产生螺旋毒素的致病性大肠杆菌O157：H7、O26、O111、O113、O121、O145等株及志贺痢疾杆菌I型有关。

2、非典型溶血尿毒综合征：约占10%的病例，主要病因是补体管制蛋白H因素、I因素、及胞膜辅因子蛋白异常。

其它病因有以下几种，可能只是在补体系统异常时会引发病变：

（1）感染：细菌感染（如肺炎球菌、空肠弯曲菌、伤寒杆菌、假单胞菌属、耶辛那菌、类杆菌等）和病毒感染（如流感、EB、柯萨奇、埃可、人类免疫缺陷和粘病毒等）均可导致本病。

（2）药物：使用环孢菌素、丝裂菌素、光辉霉素，长期服用避孕药等，也可导致本病。

（3）免疫与遗传缺陷：继发于某些免疫缺陷病，如无丙种球蛋白血症、先天性胸腺发育不全。

部分溶血尿毒综合征患者有G-6-PD缺陷，为常染色体隐性或显性遗传，有家族中同患本病的报道。

（4）其它：器官移植、肺癌、恶性高血压及自身免疫性疾病等。

发病机制
近年来的研究表明，本病发病主要是由于各种原因所造成的血管内皮细胞损伤，及免疫损伤所致。

1、肾脏局部弥散性血管内凝血：各种有害因素（包括螺旋毒素、神经氨酸酶、前列环素、内毒素、炎性细胞因子、细胞粘附因子、活性氧反应物质等）造成肾小球毛细血管内皮细胞损伤，血小板在损伤处聚积，继而纤维蛋白沉积，微血栓形成，导致肾脏局部微血管性溶血及血管内凝血，加之，红细胞通过病变部位时，受机械变形作用发生溶解，故患者可出现溶血性贫血及血小板减少。

同时，由于内皮细胞受损肿胀，以及广泛肾内微血管栓塞，从而导致肾内血液循环障碍、肾小球滤过率下降，患者可出现肾功能损害，重者可发生急性肾功能衰竭。

2、免疫学发病机制：（1）大部分溶血尿毒综合征患者，尤其是儿童发病前有呼吸道或消化道感染的前驱症状，符合抗原-抗体反应的发病过程；（2）部分溶血尿毒综合征患者病初IgA、IgM升高，IgG、补体C3减少，血中可测得C3b、C3c碎片、C3NeF及B因子；（3）肾组织免疫病理学检查可见IgM、C3、C1q、纤维蛋白原及备解素的沉积。故溶血尿毒综合征的发病可能与免疫有关。

病理
主要病理改变位于肾脏。

光镜下，急性期肾脏呈微血管病变，表现为广泛的纤维蛋白沉积，形成纤维素性血栓，毛细血管腔栓塞，内皮细胞肿胀，并不同程度地与基底膜分离，系膜增生，偶有新月体形成。严峻者可见系膜溶解，小动脉血栓形成及纤维素样坏死，肾皮质坏死。缓解及治愈时，内膜纤维增生闭塞、中层纤维化、轻至中度肾小管间质病变。晚期可见肾小球硬化、玻璃样变、肾小管萎缩及间质纤维化。
免疫荧光检查，可见纤维蛋白原、凝血因子VIII及血小板膜抗原沿肾小球毛细血管壁及系膜区沉积，也可见IgM、补体C3、C1q、备解素的沉积。

电镜下，可见内皮细胞增生、肿胀、内皮和基底膜之间分离形成内皮下间隙，其间充以微细纤维、脂质红细胞碎片、血小板，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜，上皮细胞足突融合。

除肾脏受累外，尚可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其它器官，亦可见到微血管血栓形成及纤维素样坏死性病变。

上述病理改变多为局灶性，重者可呈广泛的肾小球及血管血栓形成，伴肾皮质坏死。

临床表现
主要发生于婴幼儿和儿童，男性多见。散发多见，少数地区呈暴发流行，海内以晚春及初夏为高峰。典型临床表现为：

1、前驱症状：近80%的患者有前驱症状，大多为胃肠炎表现，如腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振，伴中度发热。腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎。无胃肠炎前驱症状者，死亡率明显较高。

约1/3病例，以呼吸道感染症状为前驱症状。

前驱期持续约数天至2周，其后常有一个无症状间歇期。

2、溶血性贫血：此期多在前驱期后数日或数周忽然发病，以溶血性贫血和出血为突出表现。患儿忽然面色苍白、黄疸（约占15%~30%），头昏乏力，皮肤粘膜出血、呕血、便血或血尿。

部分病人出现充血性心力衰竭及水肿、肝脾肿大、皮肤瘀斑及皮下血肿等症。

3、急性肾衰竭：与贫血几乎同时发生，少尿或无尿，水肿，血压增高，出现尿毒症症状、水电解质紊乱和酸中毒。

4、其它：尚可有中枢神经系统症状，如头痛、嗜睡、昏迷、共济失调等。

并发症
急性期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症，如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。

慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症（如智力低下、肢体瘫痪、精神行为异常、癫痫发作等）。

实验室检查
1、血液学改变：由于急性溶血，血红蛋白下降明显，可低至30~50克/升，末梢血网织红细胞明显增高。血涂片可见红细胞形态异常，呈三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等。

白细胞数大多增高，可达（20~30）×109/升。血小板减少见于90%的病人，可低至10×109/升，持续1~2周后逐渐升高。

骨髓检查见巨核细胞数目增多、形态正常，未能测出血小板抗体，Coomb试验阴性。

2、凝血与纤溶：早期纤维蛋白原稍降低、纤维蛋白降解物增加，因子II、VIII、IX、X减少，凝血酶原时间延长，一般数天内恢复正常。后期，纤维蛋白原略升高。

弥散性血管内凝血表现罕见。

3、生化改变：血清总胆红素增高，以间接胆红素升高为主，血浆结合珠蛋白降低，血浆乳酸脱氢酶及其同工酶（丙酮酸脱氢酶）均升高。

超氧化物歧化酶降低，及红细胞脂质过氧化物产物丙乙醛增高，提示自身红细胞抗氧化能力降低。

少尿期，可有血尿素氮、肌酐增高、血钾增高等电解质紊乱，及代谢性酸中毒。血尿酸增高。

4、尿常规：可见不同程度的血尿、红细胞碎片，严重溶血者可有血红蛋白尿，还可有不同程度的蛋白尿，白细胞及管型。

5、肾组织活检：是确诊的依据并可估计预后。因为急性期有血小板减少和出血倾向，故有人主张在急性期过后，病情缓解时进行。

肾活检表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞。

诊断和鉴别诊断
典型溶血尿毒综合征病例诊断不难，凡有前驱症状后，突然出现溶血性贫血、出血/血小板减少，及急性肾功能衰竭三大特征者，应考虑本病的诊断。确诊需要肾活检。
溶血尿毒综合征应与血栓性血小板减少性紫癜相鉴别。溶血尿毒综合征伴有发热及中枢神经系统症状者，不易与血栓性血小板减少性紫癜相鉴别，后者中枢神经系统损害较溶血尿毒综合征多见，并且重，而肾损害较溶血尿毒综合征轻。另外，血栓性血小板减少性紫癜主要见于成人，而溶血尿毒综合征主要见于小儿，特别是婴幼儿。

另外，还需与免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、败血症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性肾小球肾炎、各种原因所致的急性肾衰竭等相鉴别。

治疗
本病尚无特殊治疗方法。早期诊断，及时纠正水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析，是治疗的要害。急性期应避免应用抗生素、减肠蠕动药、非甾体类抗炎药。

1、一般治疗：
包括抗感染、补充营养、维持水电解质平衡、对症等。

抗生素的应用，尚存在争议，还有待进一步观察以确证。抗生素的应用原则是选用有效、肾毒性小的抗生素，如头孢曲松钠、青霉素制剂等。

2、急性肾功能衰竭的治疗：
治疗原则与方法与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见本网专科大楼《肾功能衰竭》一文）。

除应强调严格控制入水量，积极治疗高血压及补充营养、维持水电解质平衡外，提倡尽早进行透析治疗。

透析的适应证：①24小时无尿；②尿素氮迅速升高；③严重水负荷过重，如充血性心力衰竭及容量性高血压，而对速尿无反应者；④电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾＞6毫摩尔/升。

3、纠正贫血：一般主张尽可能少输血，以免加重微血管内凝血。

如贫血严重，血红蛋白在50~60克/升以下，可输少量血，尽可能输洗过3次的新鲜红细胞，2.5～5毫升/（公斤·次），在2～4小时内缓慢输入。必要时可隔6~12小时重复输入。

由于血小板减少引起的出血，可输入血小板。

对于螺旋毒素相关的溶血尿毒综合征，用结合中和螺旋毒素药物、抗凝治疗、输注新鲜冻血浆、血浆置换疗法、去纤维肽、和甲泼尼龙冲击疗法都未能证明有效。
血浆置换疗法或输注新鲜冻血浆对儿童的非螺旋毒素相关的非典型溶血尿毒综合征，却可以有效。但肺炎球菌相关的非典型溶血尿毒综合征则不相宜用血浆，因为会加剧病情。

4、血管紧张素转换酶A抑制剂：最近有研究指患有此病的病童，假如及早限制蛋白质摄取量，并用血管紧张素转换酶A抑制剂，肾功能会保存较好。

5、肾移植：部分病人对上述治疗反应不佳，而逐渐出现慢性肾功能衰竭，此时可考虑行肾脏移植手术，但肾移植后可再发本病。和螺旋毒素无关的非典型溶血尿毒综合征做肾移植后再发病率尤其为高。胞膜辅因子异常者手术后较少复发。H因素异常者如果做肾及肝移植，则可以消除肝脏生产的H因素，减少复发机会。但这种手术明显有相称大风险。I因素异常者，单做肾移植失败率也很高，因为H和I因素都是肝脏生产的。

预后
50年代病死率曾高达40%～50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右。约25%患者会有后遗症。

儿童的和螺旋毒素无关的非典型溶血尿毒综合征，则仍旧预后不好。半数患者会有肾衰竭。25%在急性期内身亡。

溶血尿毒综合征的预后主要决定于肾脏损伤的程度，个别可因神经系统严重损害，或因少尿、严重贫血、电解质紊乱、高血压诱发充血性心力衰竭、心跳骤停而导致死亡。

影响预后的因素包括：（1）年龄及性别：婴幼儿预后好，男性较女性预后好；（2）类型：流行型较散发型为好；（3）肾损害重者，预后差；（4）伴神经系统受累者，预后差；（5）反复发作者及有家族倾向者，预后差；（6）血红蛋白和白细胞数：高血红蛋白水平（约100克/升），白细胞数大于20×109/升者，预后不佳；（7）治疗方法：早期诊断，准确治疗，及早进行腹膜透析是降低急性期溶血尿毒综合征死亡率的关键。

溶血尿毒综合征患者，可在病情缓解后，部分演变成慢性肾功能不全，甚至需长期透析维持生命。

防备
经验证实如果及早医治大肠杆菌可以减少发病。