阿尔茨海默病诊断指南的推荐和介绍

美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组：对阿尔茨海默病诊断指南的推荐和介绍

　　Jack CR Jr，Albert MS，Knopman DS，McKhann GM，Sperling RA，Carrillo MC，Thies B，Phelps CH.
　　贾建平 李丹 閵芳菊 陆璐 张逸驰 黄丽 译

　　【摘要】 背景：尽管早在1984年就制定了阿尔茨海默病（AD）的临床诊断标准，但是近年来的研究进展从未被补充到诊断标准中。因此，制定一个新的临床诊断标准已经成为大家的共识。方法：在2009年，美国国立老化研究所与AD协会组织了一系列圆桌会议，目的是讨论用于AD临床和科研的诊断标准的修订路线。经讨论后决定组建3个独立的工作组，分别制定AD在3个不同疾病发展阶段的诊断标准，即痴呆阶段、有症状的痴呆前期、无症状的临床前期。结果：修订版AD诊断标准与1984年版诊断标准有两处显著的差别：加入了能提示潜在疾病状态的生物标志物的内容；制定了不同认知障碍阶段的诊断标准。其中，3个工作组一致认为，生物标志物的诊断价值还需要更多研究来规范和验证。另外，修订版中还明确区分了仅存在AD病理生理改变（语义性）和仅存在AD临床表现（概念性）两种诊断的差别，该内容在1984年版中没有体现。结论：修订版AD诊断标准中共产生了3个文件，其中，核心的关于AD的痴呆阶段诊断标准和可归于AD的MCI阶段标准推荐用于临床诊断，而临床前期诊断标准仅推荐用于研究使用。

　　一、介绍

　　1984年美国国立神经病学-语言障碍-卒中研究所和阿尔茨海默病（AD）及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）工作组建立了AD的临床诊断标准。这个标准极大地方便了痴呆的临床诊断，并被医生们广泛采用，27年来从未被修订过。然而，在这27年中，人类对AD的理解和认识、对AD的病理生理过程的了解以及对疾病发展阶段的定义都发生了极大的变化。

　　2009年，学术界和医药界达成共识，应该把成熟的研究进展整合到AD的临床诊断标准中。为此，美国国立老化研究所（NIA）与AD协会在2009年组织了一系列圆桌会议，目的是为制定一个能反映AD疾病发展阶段的、用于临床和科研的诊断标准确定一个路线图。参加该会议的机构和成员均为来自学术界和产业界的国际性代表。会议达成共识：由NIA与AD协会组建3个独立的工作组。任命第1个工作组制定AD痴呆的诊断标准，第2个工作组制定有症状的痴呆前期AD诊断标准，第3个工作组制定无症状的临床前期AD诊断标准。工作组成员由NIA和AD协会推选，以保证其成员既要具有对学术界和产业界的国际代表性，又要考虑其所必需的工作经验。

　　2010年初，3个工作组成员通过电话会议或现场会面（可能的话）等形式通过讨论达成了组内共识，并写成建议书公布在2010年AD国际年会上。2010年夏季，为了征集公众意见，AD协会网站上也公示了这些建议书，把通过网站或其他途径征集的意见又汇总到各个工作组，在2010年秋天完成了对建议书的修改。然后由工作组代表组成的小组委员会重新审定建议书。2010年深秋，委员会上专门讨论修订了生物标志物部分，统一了各方对生物标志物的意见。最后，建议书于2011年初期提交NIA和杂志进行同行评议。

　　需要说明的是：第一，在项目初期曾设立了第4个工作组，专门负责修正关于病理标准部分。因此，尽管前3个工作组的建议书中或多或少提到过关于AD的神经病理变化，但都没有详尽地阐述神经病理诊断标准。而对神经病理工作组的审议于2011年末进行。第二，要求所有的工作组应对未来的研究提出有整体性、方向性和指导意义的建议，但对于如何完成这个建议的具体路线和时间分配可以不涉及。另外，所有的工作组一致认为，目前划分生物标志物的正常和异常的界限值尚不成熟，仍需大量的研究工作使得生物标志物的评估更为统一和标准化。第三，要求各工作组要特别重视依据AD疾病发展演变的进程来修订其诊断标准，而不是修订如何鉴别AD与其他神经变性疾病和脑血管疾病导致的痴呆，因此，新标准中对其他疾病的讨论仅限于鉴别诊断部分。

　　二、历史背景

　　原来的NINCDS-ADRDA制定的标准建立在AD是一个临床病理实体的前提下。这种前提假设是，绝大多数满足临床标准的患者，尸检都应该发现对应的AD病理改变。因此按照这个诊断标准，AD应如许多其他脑部疾病一样，临床症状和病理变化应该保持高度的相关性和一致性，比如：⑴AD病理变化与临床症状是同步出现的；⑵如果存在充分的AD病理变化，患者则不应该表现为痴呆，至少不会是因为AD导致的痴呆。然而，经过27年的观察和研究，我们非常清楚地发现，AD临床和病理变化并不总是非常一致的。广泛的AD病理变化，特别是弥漫性淀粉样斑块沉积，可能并不伴有任何显著的临床症状。AD病理生理变化可在典型的症状或显著语言和视空间障碍出现之前就存在。为此，修订版NIA与AD协会的标准中专门提出了AD病理生理过程（简称AD-P）和临床可见的症状（简称AD-C）之间的语义和概念性的区别。因此，本文以及3个工作组的推荐书，均采用了这两个表述方式以定性并定量区分疾病临床表现（AD-C）和病理表现（AD-P）。

　　过去的二十多年，我们对于AD神经病理的知识不断地加深，曾先后发表了多个AD神经病理诊断标准，从最初的NIA标准到AD联合登记处（CERAD）标准，再到NIA与AD协会标准，也是目前应用最广泛的NIA-里根研究所标准。假定AD的病理特征是，在低倍显微镜下新皮质区域存在一定量的β-淀粉样物质组成的神经炎性斑和区域性分布的Braak分期4级或以上的神经原纤维缠结病变。目前的工作就是重新定义与AD-P相关联的临床前无症状阶段和临床症状阶段的诊断标准。

　　过去的27年里，人们已经清楚认识到随着AD-P的进展，认知功能障碍逐渐出现并加重。这种认识始于20世纪90年代中期关于轻度认知障碍（MCI）的研究，大量研究显示，患者出现显著日常活动障碍之前，认知功能障碍就已经存在了。同时，临床痴呆评定量表检查也支持认知障碍的严重程度是逐渐加重的。1984年版AD诊断标准里没有提及MCI这个临床阶段，并且1984年版标准秉持的临床-病理严格对应的模型，也不能反映AD-P是一个缓慢累积的过程，最终进展为痴呆，而中度水平的AD病理变化对应介于正常与痴呆之间的中间阶段。修订版标准中重点讨论了这种中间阶段的临床表现和病理改变问题以及临床-病理不一致的问题。近年来国际工作组还专门发表了2篇文章，强调中间阶段的重要性。

　　在1984年人们对非AD痴呆的认识还非常不成熟，故1984年版诊断标准对AD痴呆和主要的其他类型痴呆的区别也非常模糊。曾经非常盛行但目前已不再被大家接受的一个观点是，可逆性的系统性疾病（如甲状腺疾病、维生素B12缺乏和其他）造成的痴呆与AD痴呆表现类似。路易体痴呆的概念不再被提及。额颞叶痴呆目前被认为是一个疾病实体，因为除了Pick体疾病（非常罕见且难以在活体中诊断）外的其他原因导致的额颞叶痴呆都不再被考虑。神经变性疾病导致的失语在1982年才有报道，而20年后大家对其病理和神经心理学特征的认识已经非常成熟。另外，尽管阿尔茨海默所描述的第1例患者就伴有明显的妄想，但AD相关的神经精神症状在当时并没有被广泛接受。现在认为隐匿的脑血管病、路易体痴呆和AD病理变化在老年人中常常共存，而在当时却没有被接受。直到最近的10年，人们对非AD痴呆和AD之间的区别和重叠才有了更深入地了解和认识，修订版标准中对这些概念都进行了新的整合。

　　早发的家族性AD的遗传学研究表明，最先出现的分子水平改变即β-淀粉样蛋白（Αβ）的代谢障碍，最终导致AD的临床和病理改变。最近的研究表明，家族性AD主要表现为Αβ42的过度产生，而晚发散发型AD主要表现为Αβ的清除率下降。载脂蛋白Ε的ε4等位基因（晚发AD的主要遗传风险因子）也参与Αβ的运输。所以，目前的遗传风险因子研究一致认为Αβ途径是AD发病的起始因素，至少在疾病级联反应中是处于非常早期的病理生理阶段。

　　目前认为，不同的AD病理特征对应的临床症状是不同的。临床-尸检相关性分析表明，较之淀粉样蛋白改变和认知障碍，神经纤维病理改变与认知障碍之间关系更密切。然而，与认知障碍关系最紧密的是神经退行性变，特别是突触的丢失。

　　大约30﹪认知正常的老年人有一定程度的AD-P改变，其中很多人能达到AD的神经病理诊断标准，但不伴有明显的认知症状。在65岁以上认知正常的老年人中，PET检测淀粉样蛋白成像或者检测脑脊液中淀粉样蛋白得到的阳性率也是30﹪。10年后，健康老年人发展成AD痴呆的比例也与这个数值大致相同。因此，一些人认为这些发现提示AD-P和其临床特征是按照一定顺序进展的。与以往观点不同的是，淀粉样蛋白病理改变和神经变性病理改变（神经原纤维缠结形成和神经元或突触丢失）不是同时发生，而是在不同阶段发生。Αβ病理改变被认为是在漫长的临床前期首先发生的，而神经纤维的病理改变出现在AD临床症状前不久。

　　三、AD的生物标志物

　　与1984年版诊断标准相比，两个标准中显著的区别是整合了AD不同阶段的生物标志物和诊断标准。各种反映AD-P特征的生物标志物仍在验证当中。生物标志物是指体内可测量的、可反映疾病相关病理生理特征的生理、生化、解剖指标。在过去文献中，生物标志物这个术语经常被用在体液分析中，而在目前3个工作组的文件中，这个术语同时用于体液和影像学分析。3个工作组的文件中提及了许多生物标志物，并对一部分标志物的可能应用前景进行了讨论（如静息状态的功能网络连接）。只有5个被广泛研究的标志物被诊断标准正式采用。

　　每个工作组都对生物标志物写入诊断标准的概念和应用方式以及3组文件中的生物标志物如何统一和协调进行了深入地讨论。在几个基本的问题上，工作组达成了共识：第一，把生物标志物和AD的病理诊断标准尽可能紧密地联系起来是非常重要的。有证据表明，斑块中Αβ的累积和神经原纤维缠结中tau蛋白沉积都与神经损伤相关。第二，应充分考虑生物标志物对AD诊断的特异性。有证据显示，虽然Αβ沉积和tau蛋白或者磷酸化tau蛋白增多是AD的病理特征，但其他神经系统疾病中也有类似改变。Αβ增多似乎比tau蛋白的改变特异性更强，因此把生物标志物分为两类：⑴反映Αβ累积的生物标志物，即PET检测异常淀粉样蛋白示踪剂滞留和脑脊液中Αβ42减低；⑵反映神经变性或损伤的生物标志物，即脑脊液中tau蛋白升高（总的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白），PET扫描示颞顶叶皮质氟化脱氧葡萄糖摄入减少，结构MRI扫描示颞叶中部、底部和侧面以及顶叶中部和侧面萎缩。

　　各工作组审议的重点是，识别AD生物标志物出现异常和动态变化可能存在一定的顺序模式。在临床症状出现前，Αβ生物标志物的变化似乎是最动态的，它往往代表了病变的开始，或者说是上游事件。神经元损伤和功能障碍的生物标志物提示下游的病理生理变化，往往在疾病的稍晚阶段才有动态变化。有证据表明，出现明显临床症状的10年或20年前，淀粉样蛋白生物标志物就可能已经出现异常。神经变性的生物标志物将在晚些时候才显示出变化；部分研究显示，这种变化在临床症状出现前不久发生。临床症状的进展与神经变性的生物标志物的持续性恶化相平行。

　　修订版中AD的3个阶段均提到了生物标志物，但每个阶段中生物标志物的作用不同。临床前期，在没有症状或极轻微症状的研究对象中，生物标志物用于确立是否存在AD-P。在MCI和痴呆诊断标准中，临床诊断是最重要的，生物标志物是辅助性的。即使没有生物标志物，MCI和AD痴呆的核心临床诊断标准的可操作性仍然很强。因此，相对临床前期的研究对象，在MCI和AD痴呆患者的诊断中使用生物标志物会更加保守。在有症状的痴呆前期，即MCI阶段，生物标志物用于确立潜在的临床病因。另外，生物标志物也可以用于判断病情的严重度，特别是神经损伤生物标志物的出现表明患者可能很快将进展为AD痴呆。在痴呆阶段，生物标志物用于判断AD-P导致患者痴呆表现确定性的高低。

　　前述的两大类生物标志物在MCI和痴呆诊断标准中意义基本相同。而在临床前期诊断标准中，二者呈现时间顺序上的差异，淀粉样蛋白生物标志物改变往往在疾病最早期，而神经损伤生物标志物异常出现在稍晚阶段。这个时间顺序的观念在临床前期研究标准中非常重要。而在有症状的患者的诊断中，除非有更明确的证据，否则生物标志物应该被保守地应用。

　　四、临床实践相关

　　因为制定的3个标准与临床实践的关系不同，所以3个工作组推荐内容的着重点不同。关于AD痴呆和AD源性MCI的建议旨在指导临床诊断。而工作组关于临床前期的建议仅仅是为了科研使用，目前尚无临床价值。

　　另外，工作组之间已达成广泛共识：生物标志物的实用性还需要更多研究验证。如生物标志物之间的比较性研究、尸检确诊对生物标志物的验证、生物标志物的联合应用也非常有限，都需要进一步的研究。任何生物标志物在任何阶段被推荐广泛应用之前，都需要大量的研究对其标准化进行规范。所有生物标志物都是反映AD-P的连续性的测量指标，必须就如何解释结果达成共识（正常、异常和可能介于中间的结果）。而且，在生物标志物应用的任何范畴（科研、临床试验、临床诊治），首先要确立规范、统一的方法来获得标准化、可信的、可复制的诊断实验数据，这样随后的比较和研究才是建立在可信和有效基础之上的。

　　新的AD诊断标准将分成3部分，但是AD是一个连续的疾病过程，有时完全区分疾病阶段也是很困难的。临床前期AD的证据几乎完全建立在生物标志物上。早期阶段（即MCI阶段）诊断标准则是对长期以来MCI研究的归纳总结，同时这个标准通过结合临床诊断和AD-P生物标志物将AD源性MCI确定为一个疾病实体。最后，对1984年AD痴呆标准也作了修订。与1984年版相比，可能的AD痴呆的标准增加了有助于AD诊断的生物标志物内容。

　　总之，在过去的27年里，我们对于AD的认识突飞猛进，大家一致认为应该修订AD诊断标准以体现这些进展。我们衷心地希望这次由NIA与AD协会牵头修订的AD诊断标准能提高AD的诊断水平并改善该病的治疗，最终使患者、社会和全人类获益。