2026 TES（美国内分泌学会 Endocrine Society）科学声明：肥胖症科学，研究差距，以及肥胖症药物新时代的机遇

原文标题：Obesity Science, Research Gaps, and Opportunities in the New Era of Obesity Pharmacotherapy，2026 年 9 月发表于Endocrine Reviews，不是临床指南，是科学声明（Scientific Statement），核心定位：梳理肥胖基础科学现状、识别关键研究缺口，为下一代肥胖研究与药物研发提出路线图，不提供直接临床用药推荐。 核心背景：GLP‑1 单受体激动剂、GIP/GLP‑1 双激动剂、GLP‑1/GIP/ 胰高糖素三重激动剂带来减重幅度突破（部分人群减重可达 20%~30%，接近减重手术水平），但大量基础机制、个体化应答、长期结局问题仍悬而未决。

一、核心立论：肥胖是慢性复发性疾病，体重存在 “设定点防御”

1. 传统认知误区：肥胖并非单纯 “吃得多动得少”，机体存在受中枢 - 外周激素网络调控的脂肪质量防御系统（defended fat mass set-point）；减重后身体会启动代偿（食欲上调、静息能耗下降），驱动体重反弹，这是停药后体重复增的根本生理学原因。
2. 肥胖具有高度异质性：不同个体的病因组合不同（遗传、发育、肠道菌群、炎症、内分泌、社会环境、药物、睡眠等），因此对减重药物的应答存在巨大个体差异，同样药物有人减重 25%，有人几乎无应答。
3. 减重药物作用本质：下调脂肪设定点；一旦停药，设定点会逐步回到基线，体重反弹，因此多数人需要长期持续治疗。

二、六大优先研究方向（声明重点）

1. 脂肪质量调控的基础病理生理学

• 亟待阐明：中枢、外周激素、神经、免疫、代谢共同如何调控脂肪储存、脂肪组织分型（白色 / 棕色 / 米色脂肪）；
• 关键缺口：“设定点” 分子机制；为什么部分人群设定点高；不同生命阶段（儿童、青春期、妊娠、老年）脂肪调控的差异；
• 目标：寻找可以直接改变脂肪防御系统的新靶点，而不只是短期抑制食欲。

2. 治疗应答异质性与精准肥胖医学

• 现状：无法在用药前预判谁对 GLP‑1、双 / 三重激动剂有效、谁不耐受、谁几乎无应答；
• 待研究：生物标志物（遗传、代谢组、肠道菌群、脂肪表型）；不同表型的肥胖分型；
• 目标：实现个体化选药、预测疗效、预判不良反应，而不是所有人统一用同一种药物。

3. 超越体重百分比：重新定义治疗终点（本声明一大亮点）

当前 Ⅲ 期临床试验几乎只用体重下降百分比作为主要终点，声明提出：单纯减重百分比不足以全面评估获益

• 推荐增加复合结局：内脏脂肪减少、代谢健康（血糖、血脂、血压）、MASH/NAFLD 改善、睡眠呼吸暂停、关节疼痛、运动功能、生活质量；
• 关注：即使体重降幅不大，但内脏脂肪显著下降、合并症改善，依然属于治疗有效；
• 呼吁监管机构修订临床试验终点评价框架，不要唯体重论。

4. 减重、平台期与体重维持的生理规律

• 缺口：减重进入平台期的机制；快速减重带来的瘦体重丢失；如何在减重同时保护肌肉；
• 重点研究：不同药物如何改变能量代谢代偿；药物 + 生活方式 + 手术联合策略，如何延长体重维持时间；
• 停药后反弹机制：停药后代谢、食欲激素的动态变化；如何维持长期获益。

5. 肥胖药物的硬临床结局（心血管、肾脏、肝脏、肿瘤、死亡率）

• 现有证据短板：多数新药证据集中于短期减重，长期心血管结局、肾脏结局、MASH 纤维化逆转、肿瘤风险、全因死亡率证据不足；
• 需要真实世界长期登记研究：不同人群（老年、青少年、孕妇、CKD、心衰、精神疾病）的硬终点；
• 区分：药物效应是体重依赖性获益，还是药物本身存在体重独立的器官保护作用。

6. 减重药物长期安全性

重点关注：

• 胃肠道不良反应（恶心呕吐、便秘、胰腺炎风险）；
• 甲状腺 C 细胞肿瘤风险（动物实验 vs 人类证据缺口）；
• 胆囊疾病（快速减重诱发胆石症）；
• 精神、进食行为（厌食、暴食、自杀意念）；
• 长期使用 5 年、10 年以上罕见不良事件；
• 不同机制新药（三重激动剂、amylin、activin 受体抑制剂等）的安全谱差异。

三、新一代肥胖药物管线概览（声明综述）

1. GLP‑1 单激动剂：司美格鲁肽；
2. GIP/GLP‑1 双激动剂：替尔泊肽；
3. GLP‑1/GIP/ 胰高糖素三重激动剂：retatrutide 等；
4. 其他机制：CagriSema（cagrilintide + 司美格鲁肽）、Bimagrumab（保留瘦体重，减少脂肪）、口服小分子 GLP‑1；

声明指出：尚无头对头大型 RCT 直接对比各类新药；联合用药是未来重要方向，但联合方案的安全性证据缺乏。

四、特殊人群研究缺口

1. 青少年肥胖：长期安全性、对生长发育、骨骼、内分泌的影响；
2. 老年肥胖：肌少症、跌倒风险、衰弱；
3. 妊娠 / 备孕人群：孕期用药安全性；
4. 少数族裔、低收入人群：真实世界有效性、可及性、健康公平；
5. 合并精神疾病、进食障碍、成瘾人群。

五、公共卫生、医疗支付与卫生体系挑战

1. 可及性障碍：高昂药价、保险报销限制；
2. 医疗体系能力不足：很多临床医师缺少肥胖专科培训；
3. 病耻感：肥胖污名化影响就诊与长期依从；
4. 卫生经济学：长期用药成本效益评估；
5. 呼吁多学科模式：内分泌、营养、运动医学、心理、减重外科协作。

六、和之前你阅读的几份 2026 国际共识横向区分

• 2026 ADA/EASD T1D 成人管理：临床诊疗指南，针对 1 型糖尿病患者临床照护；
• 2026 ISPAD/EASD/ADA 青少年过渡共识：临床照护共识，糖尿病青少年从儿科转成人内分泌；
• 2026 早期 T1D 自身抗体筛查国际共识：人群筛查共识，无症状 T1D 一级 / 二级预防；
• 2026 TES 科学声明（本文件）：基础 + 转化研究路线图，不是临床指南，聚焦肥胖药物时代的科学缺口，不直接写处方推荐。

免责声明

本文为 TES 科学声明要点综述，非临床诊疗指南，不能作为临床用药依据；所有减重药物的临床使用需由内分泌 / 肥胖专科医师评估，权衡获益、不良反应与禁忌症