中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识（2019）

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一、总体原则

1. 不良反应预防

• 严格基线筛查：排除高风险人群（如心功能不全、严重肝肾功能异常、凝血障碍）。
• 避免协同毒性联合：如抗 HER2 + 蒽环类、CDK4/6 + 强效 CYP3A4 抑制剂。
• 规范监测计划：治疗前、中、后定期评估靶器官功能。
• 加强患者教育：识别早期症状，及时报告。

2. 不良反应处理原则

• 按CTCAE 5.0分级处理：1‑2 级对症，3‑4 级暂停 / 减量 / 停药。
• 多学科协作：心内科、血液科、消化科、皮肤科会诊。
• 恢复后个体化重启：减量或更换方案，避免重复严重毒性。

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二、抗 HER2 靶向药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T‑DM1、拉帕替尼、奈拉替尼）

1. 心脏毒性（最核心）

• 表现：LVEF 下降、无症状心功能不全、充血性心力衰竭（CHF）、高血压。
• 高危因素：蒽环类暴露史、基线 LVEF<55%、年龄> 60 岁、心血管病史。
• 监测：
  • 基线：超声心动图 / MUGA（LVEF）、心电图。
  • 治疗中：每 3 个月 1 次；联合蒽环类时每 3‑4 周 1 次。
  • 治疗后：每 6 个月 1 次，持续 2 年。
   
• 处理（推荐意见）：
  • LVEF 下降≥16% 或 < 50% 且下降≥10%：暂停，3‑4 周复查；恢复≥50% 可重启。
  • 有症状 CHF：永久停药，按心衰指南治疗（ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、利尿剂）。
  • 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗：不增加心脏毒性，可安全联用。
   

2. 血液系统毒性（T‑DM1 突出）

• 血小板减少：所有级别 25%‑31%，≥3 级 2%‑15%；亚洲人群风险更高。
  • 监测：每周期前、第 8 天、第 15 天查血常规。
  • 处理：≥2 级暂停；≥3 级减量或停药；持续性减少请血液科会诊，艾曲波帕有效。
   
• 中性粒细胞减少、贫血：多为 1‑2 级，对症处理（G‑CSF、促红素）。

3. 胃肠道毒性（拉帕替尼、奈拉替尼）

• 腹泻：奈拉替尼发生率 > 90%，≥3 级约 40%。
  • 预防：洛哌丁胺预防性用药（首剂 4mg，随后 2mg/4h，共 2 周期）。
  • 处理：≥3 级暂停，恢复≤1 级后减量重启。
   
• 恶心、呕吐、口腔炎：对症止吐、黏膜保护。

4. 其他

• 输液反应（曲妥珠单抗）：首次发生率 40%‑50%（发热、寒战）；减慢滴速、预处理（激素、抗组胺药）。
• 肝毒性：定期监测 ALT/AST；≥3 级暂停，恢复后减量。
• 皮肤毒性（拉帕替尼）：皮疹、瘙痒；局部激素、抗组胺药。

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三、CDK4/6 抑制剂（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）

1. 中性粒细胞减少（最常见）

• 发生率：哌柏西利≥3 级约 60%，瑞波西利 / 阿贝西利约 30%‑50%。
• 特点：非累积、可逆，发热性中性粒细胞减少（FN）少见（<2%）。
• 监测：每周期第 1、15 天查血常规。
• 处理：
  • 1‑2 级：无需调整，继续治疗。
  • ≥3 级：暂停，恢复≤1 级后减量（哌柏西利 125→100→75mg）。
  • FN：立即停药，G‑CSF 支持，恢复后减量。
   

2. 其他不良反应

• 胃肠道：恶心、腹泻、食欲下降；对症处理。
• 肝毒性：每周期查肝功能；≥3 级暂停。
• 血栓事件：罕见，监测 D‑二聚体，有病史者慎用。
• QT 间期延长（瑞波西利）：基线及每周期查 ECG；避免与延长 QT 药物联用。

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四、PI3K/mTOR 抑制剂（依维莫司、阿培利司）

1. 口腔炎（依维莫司最突出）

• 发生率：所有级别约 80%，≥3 级约 15%。
• 预防：用药前口腔检查；不含酒精漱口水；避免刺激性食物。
• 处理：
  • 1 级：局部护理，无需停药。
  • 2‑3 级：暂停，局部麻醉剂、激素含漱，恢复≤1 级后减量。
  • 4 级：永久停药。
   

2. 高血糖（阿培利司）

• 发生率：≥3 级约 30%。
• 监测：基线、每周期查空腹血糖 / 糖化血红蛋白。
• 处理：
  • 轻度：饮食 + 运动。
  • 中度：口服降糖药（二甲双胍）。
  • 重度：暂停，胰岛素治疗，恢复后减量。
   

3. 其他

• 皮疹（阿培利司）：对症处理，严重者暂停。
• 非感染性肺炎（依维莫司）：咳嗽、呼吸困难；CT 确诊，暂停 + 激素治疗。
• 肝肾功能：定期监测，异常时减量 / 停药。

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五、PARP 抑制剂（奥拉帕利、他拉唑帕利）

1. 血液系统毒性

• 贫血：最常见，≥3 级约 20%‑40%。
  • 监测：每 1‑2 周查血常规。
  • 处理：≥3 级暂停，促红素支持，恢复≤1 级后减量。
   
• 中性粒细胞 / 血小板减少：发生率较低，对症处理。

2. 胃肠道毒性

• 恶心、呕吐、腹泻：多为 1‑2 级，对症止吐、止泻。

3. 其他

• 疲劳：常见，休息 + 对症支持。
• 肝肾功能：定期监测，异常时调整剂量。

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六、特殊人群管理

1. 老年患者（≥65 岁）

• 更易发生心脏、血液、胃肠道毒性。
• 降低起始剂量，更频繁监测，加强支持治疗。

2. 肝肾功能不全

• 轻度：无需调整；中度：减量；重度：禁用 / 慎用。
• 依维莫司、阿培利司主要经肝脏代谢，肝功能异常时需严格减量。

3. 妊娠与哺乳

• 所有靶向药均禁用；育龄期女性需避孕。
• 曲妥珠单抗停药后 **≥7 个月 ** 方可备孕。

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七、临床路径速记

1. 基线评估：心功能、血常规、肝肾功能、血糖、口腔。
2. 监测频率：
   • 抗 HER2：心脏每 3 个月；T‑DM1：血小板每周。
   • CDK4/6：中性粒细胞每 2 周。
   • PI3K/mTOR：血糖、口腔每周期。
    
3. 处理原则：1‑2 级对症；≥3 级暂停→恢复→减量；严重永久停药。
4. 核心药物毒性：
   • 抗 HER2：心脏 + 血小板。
   • CDK4/6：中性粒细胞。
   • mTOR：口腔炎；PI3K：高血糖。
   • PARP：贫血。