《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020 年版）》是国内首个 TMB 规范化应用的权威指南，核心是统一 TMB 定义、规范检测流程、明确阈值判定、指导免疫治疗分层、建立报告解读与临床决策路径，强调WES 为金标准、Panel 需≥1.0 Mb、癌种特异性阈值、TMB 与 PD-L1/MSI 互补、MTB 联合决策。
一、共识背景与核心定位
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发布：2020 年 10 月，《中国癌症防治杂志》第 12 卷第 5 期。
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制定：中国抗癌协会肿瘤标志专委会、病理专委会分子病理协作组。
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核心目标：解决 TMB 检测标准化、阈值不统一、临床应用混乱问题，规范免疫治疗获益人群筛选。
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关键原则：定义统一、方法规范、阈值癌种特异、多标志物互补、报告解读标准化、MTB 决策。
二、TMB 核心定义与临床意义（共识 1）
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定义：肿瘤组织中体细胞非同义突变总数 / 检测区域大小，单位：突变数 / Mb（mut/Mb）。
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核心机制：高 TMB 产生更多肿瘤新抗原，激活 T 细胞，提升 **PD-1/PD-L1 抑制剂（ICIs）** 疗效。
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临床价值：
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独立预测因子：TMB-H 患者 ICIs 客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）显著优于 TMB-L。
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互补标志物：与PD-L1 表达、dMMR/MSI-H互补，覆盖更多获益人群。
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DNA 修复缺陷：dMMR/MSI-H 肿瘤常伴极高 TMB，对 ICIs 高度敏感。
三、TMB 检测方法与标准化（共识 2-6）
1. 检测方法（金标准 vs 临床替代）
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全外显子测序（WES）：金标准，覆盖全部编码区（≈30 Mb），结果准确但成本高、周期长。
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靶向 Panel 测序：临床首选，覆盖≥1.0 Mb 编码区，测序深度≥500×，需与 WES 一致性验证。
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ctDNA-TMB：补充，适用于组织不可及时，需高深度测序（≥1000×），准确性低于组织 TMB。
2. 样本要求（共识 4）
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组织样本：福尔马林固定石蜡包埋（FFPE），优先1 年内蜡块，≤3 年；切片 4–5 μm，手术样本≥5 张，穿刺≥10 张；肿瘤细胞占比≥20%，不足时显微切割富集。
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对照样本：外周血（EDTA 抗凝），过滤胚系变异，保证体细胞突变准确性。
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质控：DNA 浓度≥5 nmol/L，降解指数（DIN）≥2.0，避免假阳性。
3. 生信分析规范（共识 6）
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纳入突变：仅体细胞非同义突变（错义、无义、移码、剪接位点），排除同义突变、胚系多态性。
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突变频率：≥5%，保证检测稳定性。
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Panel 校正：需 **≥1000 例 WES 数据 ** 校正，确保与金标准一致性。
四、TMB 阈值判定（共识 7）
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核心原则：癌种特异性，无统一阈值，依据 ICIs 临床疗效确定。
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通用策略：以人群前 20%为 TMB-H cutoff，或采用10 mut/Mb为通用参考（需结合癌种调整）。
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常见癌种参考阈值：
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非小细胞肺癌：≥10 mut/Mb（TMB-H）。
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黑色素瘤：≥20 mut/Mb。
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结直肠癌：dMMR/MSI-H（TMB 极高，无需定量）。
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尿路上皮癌：≥10 mut/Mb。
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关键提示：不同 Panel 阈值不可通用，报告需注明检测方法与 cutoff。
五、TMB 与其他免疫标志物关系（共识 8）
1. TMB vs PD-L1 表达
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互补独立：PD-L1 阳性≠TMB-H，TMB-H≠PD-L1 阳性；双阳性获益最大，单阳性仍可获益。
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适用场景：PD-L1 适合快速筛查，TMB 适合PD-L1 阴性 / 低表达人群分层。
2. TMB vs dMMR/MSI-H
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包含关系：dMMR/MSI-H几乎均为TMB 极高（≥50 mut/Mb），对 ICIs 高度敏感。
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检测顺序：优先检测MSI/dMMR，阳性者无需 TMB 定量；阴性者再行 TMB 检测。
3. 联合检测策略
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推荐组合：TMB + PD-L1 + MSI/dMMR，全面覆盖免疫获益人群。
六、临床应用场景与决策路径（共识 8）
1. 晚期实体瘤一线 / 后线 ICIs 治疗
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TMB-H：优先 ICIs 单药 / 联合，ORR 提升 2–3 倍，PFS 延长 50% 以上。
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TMB-L：ICIs 获益有限，优先化疗 / 靶向，或ICIs 联合化疗 / 抗血管。
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dMMR/MSI-H：无论 TMB，首选 ICIs，ORR≈40%–60%。
2. 辅助 / 新辅助免疫治疗
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TMB-H：可作为辅助免疫获益预测因子，降低复发风险（循证级别 2A）。
3. 组织不可及时
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ctDNA-TMB：作为补充，但结果需谨慎解读，优先组织检测。
七、报告解读与临床决策（共识 8）
1. 报告核心内容
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TMB 数值 + 单位 + 检测方法 + Panel 大小 + cutoff。
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癌种特异性解读：TMB-H/L 的临床意义。
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驱动基因突变：EGFR、ALK、BRAF 等，指导靶向 / 免疫选择。
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MSI/dMMR、PD-L1 结果：综合评估。
2. 决策模式
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推荐：** 分子肿瘤专家组（MTB）** 联合病理、临床、检测专家，综合 TMB+PD-L1+MSI + 驱动基因，制定方案。
八、共识 8 条核心推荐速记
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定义统一：体细胞非同义突变数 / Mb，反映新抗原潜力，与 DNA 修复缺陷相关。
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方法规范：WES 为金标准，Panel≥1.0 Mb、深度≥500×，需 WES 校正。
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样本质控：优先 1 年内 FFPE，肿瘤细胞≥20%，配外周血对照。
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阈值特异：按癌种 + ICIs 疗效定 cutoff，不同 Panel 不可通用。
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标志物互补：TMB+PD-L1+MSI/dMMR 联合，覆盖更多获益人群。
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临床分层：TMB-H 优先 ICIs，dMMR/MSI-H 必选 ICIs，TMB-L 联合治疗。
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报告完整：含数值、方法、 cutoff、癌种解读、驱动基因。
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MTB 决策：多学科综合，避免单一指标决策。