溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021 年版）核心解读

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一、共识核心背景与适用范围

1. 制定背景

• 溶瘤病毒可选择性感染并裂解肿瘤细胞，兼具直接溶瘤、激活抗肿瘤免疫、抗血管生成三重作用，与免疫检查点抑制剂联合可将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤”。
• 国内已获批H101（重组人 5 型腺病毒，安柯瑞 ®）（2005 年，晚期鼻咽癌），美国获批T-VEC（talimogene laherparepvec，Imlygic®）（2015 年，晚期黑色素瘤），但临床应用缺乏统一规范。
• 共识目标：规范溶瘤病毒分类、作用机制、循证证据、给药方案、不良反应管理、疗效评估，指导临床安全有效应用。

2. 适用范围

• 适用人群：18~75 岁、经病理确诊的晚期实体瘤患者，体力状况 0~2 级（WHO）或 KPS≥70 分，预计生存期 > 6 个月。
• 核心瘤种：鼻咽癌、黑色素瘤、肝细胞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、肺癌等，以无法手术、放化疗失败、复发转移患者为主要目标。

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二、溶瘤病毒分类与作用机制

1. 获批药物核心信息（表 1）

2. 核心抗肿瘤机制

• 直接溶瘤：在p53/Rb 通路异常的肿瘤细胞内特异性复制，裂解肿瘤细胞，正常细胞不复制。
• 免疫激活：释放肿瘤抗原与损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞与细胞毒性 T 细胞，诱导全身抗肿瘤免疫（远隔效应）。
• 抗血管生成：感染并破坏肿瘤血管，导致血管塌陷、肿瘤缺血坏死。

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三、循证医学证据（获批与在研）

1. 鼻咽癌（H101，强推荐）

• Ⅲ 期研究：H101** 瘤内注射（5×10¹¹ vp / 次，连续 5d，21d / 周期）** 联合顺铂 + 5-FU 化疗，ORR 显著高于单纯化疗（71.2% vs 35.1%），安全性良好。
• 推荐：常规放化疗失败的晚期鼻咽癌，H101 联合化疗为标准方案。

2. 黑色素瘤（T-VEC，强推荐）

• Ⅲ 期研究：T-VEC瘤内注射（初始 10⁶ pfu，3 周后 10⁸ pfu，每 2 周 1 次），ORR 26.4%，中位 OS 23.3 个月，显著优于 GM-CSF。
• 联合方案：T-VEC + 伊匹单抗，ORR 39%（vs 单药 18%），远隔效应显著，推荐用于晚期黑色素瘤。

3. 肝细胞癌（H101，中推荐）

• 回顾性研究：TACE 联合 H101 肝动脉灌注，OS（12.8 vs 11.6 个月）、PFS（10.49 vs 9.72 个月）显著延长，CR 率提升（28.7% vs 14.8%）。
• 推荐：中晚期肝癌TACE 联合 H101，优于单纯 TACE。

4. 其他瘤种（中 / 弱推荐）

• 头颈部鳞癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、胃癌、卵巢癌等：H101/T-VEC 单药或联合，均显示临床获益，可作为后线选择。

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四、临床应用规范（核心操作）

1. 适用 / 慎用 / 禁用人群

（1）适用人群（强推荐）

• 病理确诊晚期实体瘤，有可测量 / 可注射病灶；年龄 18~75 岁；KPS≥70 分；无严重脏器功能损伤；无活动性感染；4 周内未接受抗肿瘤治疗 / 免疫抑制剂 / 抗病毒药。

（2）慎用 / 禁用人群（强推荐）

• 禁用：药物过敏、妊娠 / 哺乳期、HIV 阳性、活动性感染、器官移植、中枢神经系统肿瘤、严重骨髓抑制。
• 慎用：肝肾功能不全、免疫功能低下、老年（>75 岁）。

2. 给药途径与方案（强推荐）

（1）给药途径

• 瘤内注射（首选）：适用于体表 / 可影像引导的病灶，局部浓度高、全身毒性低，为 H101 与 T-VEC 标准途径。
• 静脉 / 动脉注射：用于转移性肿瘤或无法瘤内注射者，全身暴露风险高、疗效有限，仅作补充。

（2）H101 标准方案（鼻咽癌）

• 剂量：5×10¹¹ vp/0.5 mL，每日 1 次，连续 5d，观察 16d，21d 为 1 周期，至少 2 周期，不超过 5 周期。
• 操作：按肿瘤面积分点注射（≤3 cm² 单点，3~5 cm² 两点，>5 cm² 四点），多病灶按比例分配，注射后压迫止血。
• 联合：同步顺铂 + 5-FU 化疗，不推荐单药。

（3）T-VEC 标准方案（黑色素瘤）

• 剂量：第 1 天 10⁶ pfu，3 周后 10⁸ pfu，随后每 2 周 1 次 10⁸ pfu，直至进展或不可耐受。
• 操作：按肿瘤大小控制体积（<0.5 cm≤0.1 mL，0.5~5 cm≤4 mL），优先注射新 / 大病灶，无需全病灶注射。

3. 储存与防护（强推荐）

• 储存：H101 -20℃，T-VEC -70℃避光，给药前室温解冻，避免反复冻融。
• 防护：医护人员穿戴防护装备，避免接触患者体液 / 渗出液；废弃物消毒后处理；患者覆盖注射部位，避免抓挠。

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五、不良反应管理（核心安全）

1. 常见不良反应（轻中度为主）

• 局部反应：注射部位疼痛、红肿、硬结、渗出，发生率 30%~50%，多为 1~2 级，对症处理可缓解。
• 全身反应：流感样症状（发热、寒颤、肌痛、疲劳、头痛），发生率 40%~60%，多在注射后 24~48h 出现，持续 1~3d；恶心、呕吐、腹泻，发生率 10%~20%。
• 血液学 / 生化异常：白细胞 / 血小板下降、肝功能异常，多为 1~2 级，无需停药。

2. 处理原则（强推荐）

• 预防：注射前予对乙酰氨基酚，减少流感样症状；治疗前充分水化，预防低血压。
• 对症：发热 > 38.5℃予退热；局部疼痛予镇痛；胃肠道反应予止吐 / 止泻；3 级以上不良反应暂停治疗，恢复后减量或停药。
• 严重不良反应：过敏、严重感染、脏器衰竭，立即停药，积极抢救。

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六、疗效评估（核心标准）

1. 评估标准（强推荐）

• 实体瘤：优先mRECIST（评估活性肿瘤最长径），其次 RECIST 1.1；黑色素瘤：采用irRECIST（免疫相关疗效标准），考虑假性进展。
• 评估节点：每2~3 周期（6~9 周）评估 1 次，直至进展或停药。

2. 关键评估指标

• 主要：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、远隔效应（未注射病灶缓解）。
• 次要：疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、生活质量（QoL）、免疫指标（T 细胞浸润、细胞因子）。

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七、联合治疗策略（核心增效）

1. 联合免疫检查点抑制剂（强推荐）

• T-VEC + 伊匹单抗 / 帕博利珠单抗：黑色素瘤 ORR 显著提升，远隔效应增强，为晚期标准联合方案。
• H101+PD-1/PD-L1 抑制剂：肺癌、肝癌、头颈部鳞癌，将冷肿瘤转为热肿瘤，提高免疫治疗响应率。

2. 联合化疗 / 放疗（中推荐）

• H101 + 化疗：鼻咽癌、肝癌、胰腺癌，协同增效，提升 ORR 与 OS。
• 溶瘤病毒 + 放疗：放疗增敏，增强局部控制，适用于局部晚期实体瘤。

3. 联合靶向治疗（弱推荐）

• 联合BRAF 抑制剂、抗血管生成药物，用于黑色素瘤、肝癌等，需进一步临床验证。

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八、共识核心价值与临床意义

1. 填补空白：国内首个溶瘤病毒临床应用权威指南，统一适应证、给药、不良反应、疗效评估全流程规范。
2. 精准指导：明确H101 与 T-VEC的标准方案，瘤内注射为主、联合治疗为核心，为晚期实体瘤提供新选择。
3. 安全可控：强调严格人群筛选、不良反应预防与处理，降低临床风险。
4. 推动应用：促进溶瘤病毒与免疫治疗、化疗、放疗的联合，提升肿瘤整体治疗水平。

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九、临床决策速览

1. 患者筛选

• 入选：晚期实体瘤、可注射病灶、KPS≥70、无禁忌
• 排除：妊娠、HIV、活动性感染、器官移植、4 周内抗肿瘤治疗

2. 给药方案

• H101：5×10¹¹ vp，d1~5，21d / 周期，联合顺铂 + 5-FU
• T-VEC：10⁶ pfu d1，10⁸ pfu d22，q2w，单药或联合伊匹单抗

3. 不良反应处理

• 预防：对乙酰氨基酚 + 水化
• 对症：发热 > 38.5℃退热，3 级以上暂停治疗

4. 疗效评估

• 优先mRECIST/irRECIST，每 6~9 周评估，关注远隔效应