同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021 版）核心解读

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一、核心定义与判定标准

1. HRD 定义

2. HRD 判定（共识强推荐）

• 核心指标：BRCA1/2 致病性突变 + 基因组不稳定评分（GIS）。
• GIS 计算：整合 3 项 “基因组瘢痕” 指标（LOH、TAI、LST）综合评分。
  • LOH（杂合性缺失）：>15 Mb 且 < 全染色体长度的杂合性缺失。
  • TAI（端粒等位基因不平衡）：延伸至亚端粒、>11 Mb 的等位基因不平衡片段。
  • LST（大片段迁移）：相邻≥10 Mb 区域、间距 < 3 Mb 的染色体断裂位点。
   
• 阳性阈值：BRCA1/2 突变 或 GIS≥42 分（Myriad myChoice CDx 标准）。

3. HRR 关键基因

• 核心基因：BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、RAD51C/D、CHEK1/2、BARD1等。
• 其他：FANC 家族、MRE11、NBN、CDK12等参与 HRR 通路调控。

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二、HRD 肿瘤临床特征（共识推荐）

1. 发生率（泛癌种）

• 卵巢癌：HRD 发生率30%~50%（高级别浆液性癌最高），BRCA 突变 22%、BRCA1 甲基化 11%。
• 乳腺癌：12%~24%，三阴性乳腺癌（TNBC）更常见。
• 前列腺癌：12%~19%，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更高。
• 胰腺癌：14%~44%，导管腺癌为主。

2. 临床病理特征

• 卵巢癌：高级别浆液性、CA125 升高、预后较好；BRCA 突变型具p53 异常、ER/p16 强阳性、间质淋巴细胞浸润等特征。
• 乳腺癌：TNBC、高组织学分级、Ki-67 高、PR 阴性；BRCA1 突变多为三阴性 / 基底样，BRCA2 突变多为 ER/PR 阳性。
• 稳定性：HRD 为稳定分子标记，原发 / 转移灶、不同取材部位评分一致性高（R²>0.9）。

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三、HRD 检测临床应用价值（共识强推荐）

1. 卵巢癌（核心适应证）

• 一线维持：HRD 阳性（含 BRCA 野生型）患者，奥拉帕利 + 贝伐珠单抗中位 PFS37.2 个月（vs 17.7 个月）；尼拉帕利降低进展风险50%~60%。
• 铂敏感复发：HRD 阳性患者PARP 抑制剂 ORR24%，DOR8.3 个月。
• 后线治疗：HRD 阳性复发卵巢癌，鲁卡帕利中位 PFS9.7 个月（vs 6.7 个月）。

2. 乳腺癌

• TNBC/HER2 阴性：HRD 阳性患者PARP 抑制剂新辅助 / 一线治疗获益显著。
• 遗传性乳腺癌：BRCA 胚系突变携带者，PARP 抑制剂降低复发风险。

3. 前列腺癌

• mCRPC：BRCA1/2、ATM等 HRR 基因突变患者，奥拉帕利显著延长 PFS/OS。

4. 胰腺癌

• 晚期 / 转移性：HRD 阳性患者含铂化疗 + PARP 抑制剂获益，PFS 显著延长。

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四、HRD 检测技术规范（共识强制）

1. 样本选择（强推荐）

• 优先：3 年内 FFPE 肿瘤组织，肿瘤细胞占比 **≥20%**，避免坏死 / 出血区域。
• 备选：新鲜冰冻组织、循环肿瘤 DNA（ctDNA，需验证）。
• 禁忌：脱钙骨组织、严重降解样本。

2. 检测技术（共识推荐）

（1）HRR 基因检测（基础）

• 方法：NGS（大 Panel，覆盖BRCA1/2+ATM+PALB2+RAD51C/D等≥15 个基因）。
• 检测内容：胚系 / 体细胞点突变、插入缺失、拷贝数变异、重排；BRCA1/RAD51C 启动子甲基化。
• 意义：明确HRD 直接原因，是 PARP 抑制剂疗效预测的金标准之一。

（2）基因组瘢痕分析（核心）

• 方法：基于 SNP 的LOH+TAI+LST检测，计算GIS。
• 平台：NGS（优先）、SNP 芯片；Myriad myChoice CDx、FoundationOne CDx为国际主流。
• 优势：从BRCA 野生型中筛选 HRD 阳性人群，扩大获益人群。

（3）功能性检测（探索）

• RAD51 核焦点分析：评估 DNA 损伤时 RAD51 焦点形成能力，实时反映 HRR 功能，但临床未常规应用。

3. 算法与标准化（共识推荐）

• GIS 计算：依赖SCNV 精准分析，WGS/WES 可提升准确性。
• AI 辅助：整合多维度特征，提升 HRD 阳性人群识别效率。
• 验证：所有检测方法需多中心、前瞻性、外部验证，避免过拟合。

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五、HRD 报告解读规范（共识强制）

1. 报告核心内容

• BRCA1/2 状态：胚系 / 体细胞、致病性 / 疑似致病性 / 良性突变。
• HRR 基因变异：其他 HRR 基因突变、甲基化状态。
• GIS 评分：LOH、TAI、LST 单项值 + 综合评分，阳性阈值（≥42 分）。
• HRD 判定：HRD 阳性（BRCA 突变或 GIS≥42）/ 阴性。
• 临床解读：对应癌种PARP 抑制剂 / 铂类药物疗效预测、用药建议。

2. 解读原则

• HRD 阳性：优先推荐PARP 抑制剂（一线维持、铂敏感复发、后线）。
• BRCA 野生型但 GIS≥42：仍可从PARP 抑制剂获益（获益幅度略低于 BRCA 突变）。
• HRD 阴性：PARP 抑制剂获益有限，优先传统化疗 / 靶向治疗。
• 胚系突变：需遗传咨询，评估家族肿瘤风险。

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六、临床应用流程（共识推荐）

1. 检测时机：
   • 卵巢癌：新诊断 Ⅲ~Ⅳ 期、铂敏感复发常规检测；后线治疗前检测。
   • 乳腺癌：TNBC、HER2 阴性、遗传性高危患者检测。
   • 前列腺癌：mCRPC一线治疗前检测。
   • 胰腺癌：晚期 / 转移性一线治疗前检测。
    
2. 检测组合：**HRR 基因（NGS）+ 基因组瘢痕（GIS）** 联合检测，提升 HRD 判定准确性。
3. 用药决策：HRD 阳性→PARP 抑制剂；HRD 阴性→铂类化疗 / 其他靶向。
4. 质量控制：定期算法更新、数据校准、外部质控，确保检测稳定性。

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七、10 条临床速记

1. HRD 判定：BRCA1/2 突变 或 GIS≥42 分（LOH+TAI+LST）。
2. 高发癌种：卵巢癌（30%~50%）、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
3. 核心价值：PARP 抑制剂疗效预测，扩大获益人群。
4. 样本要求：3 年内 FFPE，肿瘤细胞 **≥20%**。
5. 检测技术：**NGS（HRR 基因）+ 基因组瘢痕（GIS）** 联合检测。
6. 报告核心：BRCA 状态、GIS 评分、HRD 判定、临床用药建议。
7. 卵巢癌：一线 / 复发 / 后线HRD 阳性均推荐PARP 抑制剂。
8. 乳腺癌：TNBC / 遗传性HRD 阳性优先PARP 抑制剂。
9. 前列腺癌：mCRPCHRR 突变患者奥拉帕利获益显著。
10. 质控关键：多中心验证、定期更新、遗传咨询。