2018 JSH 实践指南：血液恶性肿瘤 —Ⅰ. 白血病 - 4. 慢性髓性白血病 / 骨髓增殖性肿瘤

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一、MPN 分类与 CML 核心特征

（一）MPN 分类

• BCR-ABL1 阳性：慢性髓性白血病（CML）
• BCR-ABL1 阴性：真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）、未分类 MPN

（二）CML 核心特征

• 病因：t(9;22)(q34;q11)易位形成费城染色体（Ph），产生BCR-ABL1 融合基因，编码持续活化的酪氨酸激酶，驱动白血病细胞增殖。
• 分期（2017 WHO/2013 ELN 标准）：
  1. 慢性期（CP）：约 85% 初诊为此期，持续 3-5 年；外周血白细胞、血小板显著升高，症状轻微。
  2. 加速期（AP）：持续 3-9 个月；原始细胞 10%-19%、嗜碱性粒细胞≥20%、治疗无关血小板减少、出现额外染色体异常。
  3. 急变期（BP）：终末期，持续 3-6 个月；原始细胞≥20%（外周血 / 骨髓）或髓外原始细胞浸润，类似急性白血病。
   

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二、CML 风险分层

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三、CML 治疗反应评估（2013 ELN 标准）

（一）血液学反应（HR）

• 慢性期完全 HR（CHR）：WBC<10×10⁹/L、血小板 < 450×10⁹/L、无原始 / 早幼粒细胞、嗜碱 < 5%、脾大消失。
• 加速 / 急变期 CHR：中性粒细胞≥1×10⁹/L、血小板≥100×10⁹/L、原始细胞≤5%、无髓外病变。

（二）细胞遗传学反应（CyR）

• 完全（CCyR）：Ph + 细胞 0%
• 部分（PCyR）：Ph + 细胞 1%-35%
• 次要（mCyR）：Ph + 细胞 36%-65%
• 无（NCyR）：Ph + 细胞 > 65%

（三）分子学反应（MR）

• MR⁴・⁵（深层分子学缓解）：BCR-ABL1 IS≤0.0032%
• MR⁴：BCR-ABL1 IS≤0.01%
• MR³：BCR-ABL1 IS≤0.1%
• MR²：BCR-ABL1 IS≤1%
• MR¹：BCR-ABL1 IS≤10%

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四、CML 治疗推荐

（一）慢性期（CP）一线治疗

• ** 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）** 为核心，优先选择二代 TKI 以获得更快、更深分子学反应：
  1. 伊马替尼：400mg / 日，一代 TKI，适用于低危患者。
  2. 尼洛替尼：300mg 每日 2 次，二代 TKI，一线优选。
  3. 达沙替尼：100mg / 日，二代 TKI，一线优选。
  4. 博舒替尼：400mg / 日，二代 TKI，适用于不耐受 / 耐药患者。
   
• 治疗目标：3 个月达MR³（BCR-ABL1 IS≤0.1%），6 个月达MR²（≤1%），12 个月达CCyR+MR⁴·⁵，追求无治疗缓解（TFR）。

（二）耐药 / 不耐受处理

• 突变检测：一线 TKI 治疗失败（3 个月未达 MR³、6 个月未达 MR²），立即行BCR-ABL1 激酶区突变检测。
• T315I 突变：唯一有效药物为普纳替尼，或尽早行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
• 其他突变：换用对突变敏感的二代 / 三代 TKI。

（三）加速期（AP）治疗

• 初治 AP：优先二代 TKI单药，争取 CCyR/MR⁴・⁵；未达最优反应者，尽早行 allo-HSCT。
• 经治 AP：换用敏感 TKI± 化疗，缓解后尽快 allo-HSCT。

（四）急变期（BP）治疗

• 按急性白血病方案：TKI + 化疗（淋系急变用 ALL 方案，髓系急变用 AML 方案）。
• 缓解后立即行 allo-HSCT，为唯一根治手段。

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五、BCR-ABL1 阴性 MPN（PV/ET/PMF）诊疗

（一）真性红细胞增多症（PV）

• 核心目标：预防血栓 / 出血，控制红细胞容量。
• 低危（<60 岁、无血栓史）：放血 + 低剂量阿司匹林，维持红细胞压积 < 45%。
• 高危（≥60 岁或有血栓史）：羟基脲 + 放血 + 阿司匹林；耐药 / 不耐受者用芦可替尼。

（二）原发性血小板增多症（ET）

• 核心目标：降低血栓风险。
• 低危（<60 岁、无血栓史）：观察；合并心血管危险因素（吸烟、高血压、糖尿病）或JAK2 突变者，加用低剂量阿司匹林。
• 高危（≥60 岁或有血栓史）：阿司匹林 + 细胞减灭治疗（羟基脲、阿那格雷）。
• 妊娠：低剂量阿司匹林 ± 干扰素 α，降低流产风险。

（三）原发性骨髓纤维化（PMF）

• 核心目标：缓解症状（脾大、贫血、乏力）、延长生存。
• 低 / 中危 - 1：无症状者观察；有症状者用芦可替尼（缩小脾脏、改善全身症状）。
• 中危 - 2 / 高危：allo-HSCT为唯一根治手段；不适合移植者用芦可替尼。

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六、关键临床问题（CQ）推荐

1. CML-CP 一线 TKI 选择：二代 TKI（尼洛替尼、达沙替尼）优先，推荐等级1 类。
2. CML 耐药处理：突变检测后换用敏感 TKI，T315I 突变选普纳替尼或移植，2A 类。
3. PV 血栓预防：低危放血 + 阿司匹林，高危羟基脲 + 放血 + 阿司匹林，1 类。
4. ET 低危阿司匹林：合并心血管危险因素 / JAK2 突变者用阿司匹林，2A 类。
5. PMF 治疗：中危 - 2 / 高危尽早 allo-HSCT，1 类；症状性患者用芦可替尼，2A 类。

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七、监测要点

• CML：TKI 治疗前 3 个月每月查血常规 + BCR-ABL1 IS；达 CCyR 后每 3 个月查分子学；出现耐药信号立即行突变检测。
• MPN：PV/ET 每 3-6 个月查血常规、JAK2/MPL/CALR 突变；PMF 每 3 个月查血常规、骨髓活检、症状评分。