2018 JACC 家族性高胆固醇血症（FH）临床基因检测专家共识 核心解读

一、核心背景与共识价值

1. 临床痛点：FH 是常染色体显性遗传（少数隐性），纯合 / 复合杂合型早发 ASCVD 风险极高；仅靠表型（LDL-C、黄瘤、早发冠心病家族史）诊断敏感性不足，易漏诊；级联筛查效率低，治疗启动晚。
2. 基因检测核心价值（共识强推荐）
   • 确诊 definitive FH：表型 + 致病突变 = 金标准，排除继发性高胆固醇血症。
   • 风险分层：携带致病突变者，同等 LDL-C 下 ASCVD 风险更高；纯合 / 复合杂合型风险远高于杂合型。
   • 治疗决策：指导启动年龄、降脂强度（他汀 + 依折麦布 + PCSK9i）、监测频率。
   • 级联筛查：先证者阳性→一级亲属优先基因检测，精准识别无症状携带者，早期干预JACC。
    
3. 证据等级：采用 ACC/AHA 分级体系，核心推荐多为Ⅰ 类（强推荐，获益 >> 风险）、Ⅱa 类（获益 > 风险）JACC。

二、核心推荐：谁该测、测什么、怎么测

1. 检测人群（Ⅰ 类推荐）

补充：成人 LDL-C≥4.14 mmol/L（无继发）+ 早发 CAD / 家族史；儿童 LDL-C≥4.91 mmol/L（无继发），均建议基因检测。

 

2. 核心检测基因与 panel（Ⅰ 类推荐）

• 必检核心基因（占 FH 致病突变 95% 以上）
  1. LDLR（低密度脂蛋白受体基因）：最常见，突变类型多样（缺失 / 错义 / 无义）。
  2. APOB（载脂蛋白 B 基因）：编码 LDL 配体，突变致 LDL 受体结合障碍。
  3. PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 基因）：功能获得性突变，加速 LDL 受体降解。
   
• 可选扩展基因（表型不典型 / 核心基因阴性时）：LDLRAP1、ABCG5/ABCG8、APOE 等（Ⅱa 类推荐）。
• 检测技术：优先下一代测序（NGS）panel，覆盖核心基因全外显子 + 剪接位点；Sanger 测序用于验证阳性突变。

3. 检测流程与报告解读（Ⅰ/Ⅱa 类推荐）

1. 流程：临床评估→排除继发因素（甲减、肾病综合征、药物等）→基因检测→突变验证→级联筛查→风险分层→治疗启动→长期随访。
2. 报告解读关键
   • 致病突变（pathogenic/likely pathogenic，P/LP）：确诊 FH，按基因型分层管理。
   • 意义未明变异（VUS）：不确诊，按表型管理，定期复查 + 家系共分离分析。
   • 良性 / 可能良性变异：排除 FH，按普通高胆固醇血症管理。
   • 基因型分层：杂合子（HeFH）vs 纯合 / 复合杂合子（HoFH），后者需极强化降脂 + 脂蛋白置换。
    

三、基因结果指导的临床管理（核心 actionable 推荐）

1. 治疗启动时机与强度（Ⅰ 类推荐）

• HeFH（杂合型）
  • 成人：确诊即启动中等 - 高强度他汀（如阿托伐他汀 40-80mg、瑞舒伐他汀 20-40mg），LDL-C 目标＜1.8 mmol/L（极高危）/＜2.6 mmol/L（高危）；不达标加依折麦布，仍不达标加 PCSK9 抑制剂。
  • 儿童：≥8 岁（或 LDL-C≥5.0 mmol/L 更早）启动他汀，目标 LDL-C＜3.4 mmol/L，青春期后强化至成人目标。
   
• HoFH（纯合 / 复合杂合型）
  • 确诊即启动他汀 + 依折麦布 + PCSK9i三联，联合脂蛋白置换术（LDLT），LDL-C 目标＜1.8 mmol/L（可耐受），必要时加洛美他派 / 英克西兰。
   

2. 级联筛查（Ⅰ 类推荐，核心公共卫生策略）

• 先证者 P/LP 突变阳性→一级亲属优先基因检测（优于表型筛查），检出率高、成本效益好。
• 筛查阳性者：立即启动生活方式 + 药物干预；阴性者：按普通人群管理，定期血脂监测。
• 筛查阴性但表型阳性：排查扩展基因或继发因素，避免漏诊。

3. 风险评估与随访（Ⅱa 类推荐）

• 携带 P/LP 突变者：无论 LDL-C 是否达标，均按极高危管理，每年复查血脂、肝肾功能、肌酶，每 2 年复查颈动脉超声 / 冠脉 CT。
• 无突变但表型阳性：按高危管理，定期复查，排查其他遗传或继发因素。

四、争议、局限性与注意事项（Ⅱb/Ⅲ 类推荐）

1. VUS 处理：不建议仅凭 VUS 启动强化降脂，需结合表型 + 家系共分离，避免过度治疗（Ⅱb 类）。
2. 基因阴性但表型阳性：仍按 FH 表型管理，不排除罕见突变或多基因遗传（Ⅱa 类）。
3. 成本与可及性：优先核心基因 panel，避免全外显子 / 全基因组测序（Ⅲ 类，不推荐常规）。
4. 遗传咨询：检测前 / 后必须提供遗传咨询，告知突变意义、家系风险、治疗选择、生育决策（Ⅰ 类推荐）。
5. 保险与隐私：遵循当地遗传隐私法规，避免基因歧视（Ⅱa 类推荐）。

五、共识核心速记与临床落地

1. 核心结论：FH 基因检测是确诊、风险分层、级联筛查、精准治疗的核心工具，应成为标准诊疗。
2. 必做人群：确诊 / 疑似 FH 先证者 + 其一级亲属（先证者阳性）。
3. 必检基因：LDLR+APOB+PCSK9（NGS panel）。
4. 核心目标：早确诊→早启动→强降脂→级联筛查→降低早发 ASCVD 事件与死亡。
5. 临床流程口诀：表型初筛→排除继发→基因确诊→级联筛查→分层治疗→长期随访。

六、来源与补充

• 原文：J Am Coll Cardiol. 2018;72(6):689-704.（Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel）
• 配套工具：DLCN 评分表、FH 基因 panel 清单、级联筛查流程图、儿童 FH 治疗路径。
• 后续更新：2023 年 ESC/EAS FH 指南进一步强化基因检测与 PCSK9i 在 HoFH / 难治性 HeFH 中的应用，与 2018 JACC 共识核心一致。