2018 JACC 专家组共识：家族性高胆固醇血症（FH）临床基因检测（核心摘要）

一、核心共识依据与目标

1. 核心依据：FH 为常染色体显性遗传（少数隐性），核心致病基因为LDLR、APOB、PCSK9（占经典 FH 90%+）；临床表型（LDL-C、黄瘤、早发 CVD、家族史）敏感性不足，基因检测是确诊金标准JACC。
2. 核心目标
   • 明确 FH 诊断（区分单基因 FH 与多基因 / 继发性高胆固醇血症）
   • 风险分层（致病性变异提示更高 ASCVD 风险，需更强化降脂）
   • 启动更早、更规范的降脂治疗并提升依从性
   • 开展级联基因检测（先证者→一级亲属→二级亲属），实现早筛早治
   • 指导生育决策与产前咨询
    

二、推荐检测人群（分级推荐，核心必记）

1. 强烈推荐（应提供检测，Ⅰ 类）

• 符合确诊 / 高度疑似 FH的先证者（满足荷兰脂质诊所网络 DLCN 标准 / 美国 AHA 标准）
  • 成人：未治疗 LDL‑C≥4.9 mmol/L（190 mg/dL）+ 早发 CVD（男 < 55 岁 / 女 < 65 岁）/ 肌腱黄瘤 / 角膜弓 / 家族史
  • 儿童：未治疗 LDL‑C≥4.1 mmol/L（160 mg/dL）+ 家族史 / 早发 CVD 家族史
   
• 先证者致病性变异阳性的所有一级亲属（父母、子女、同胞）
• 早发 ASCVD（男 < 55 / 女 < 65）且 LDL‑C 显著升高（≥4.1 mmol/L），排除继发性因素

2. 考虑检测（Ⅱa 类）

• 疑似 FH 但表型不典型（LDL‑C 3.4–4.9 mmol/L）+ 早发 CVD / 强家族史
• 二级亲属（先证者致病性变异阳性），尤其年轻（<40 岁）且 LDL‑C 升高
• 家族性混合型高脂血症（FCHL）伴早发 CVD，需鉴别 FH
• 备孕 / 妊娠女性，疑似 FH 且有早发 CVD 家族史（指导产前咨询）

3. 不常规推荐（Ⅲ 类）

• 单纯 LDL‑C 轻度升高（<3.4 mmol/L）无家族史 / 早发 CVD
• 继发性高胆固醇血症（甲减、肾病综合征、胆汁淤积、药物等）未纠正
• 无症状低危人群常规筛查（无 FH 家族史、无 LDL‑C 升高）

三、核心检测方案（基因组合与技术）

四、检测结果解读与临床决策

1. 致病性 / 可能致病性（P/LP）变异阳性

• 确诊 FH：启动高强度降脂（他汀 + 依折麦布，必要时 PCSK9 抑制剂）
• 风险分层：纯合子（HoFH）/ 复合杂合子→极高危，需尽早启动联合降脂 + LDL 分离术 / 肝移植评估
• 级联筛查：一级亲属全员检测，阳性者立即干预；二级亲属按需检测
• 治疗目标：成人 LDL‑C<1.4 mmol/L（55 mg/dL）；儿童 < 3.4 mmol/L（130 mg/dL）（HoFH 个体化）

2. 核心 panel 阴性（无 P/LP 变异）

• 表型典型→考虑扩展基因检测（LDLRAP1 等）或多基因风险评分（PRS）
• 表型不典型→排查继发性因素，按高胆固醇血症常规管理，不强制级联基因检测
• 仍有家族史→建议亲属行血脂筛查（而非基因检测）

3. 意义未明变异（VUS）

• 不诊断 FH，不据此启动强化降脂
• 结合表型（LDL‑C、家族史、黄瘤）综合判断，定期随访（2–3 年复查血脂 + 表型）
• 亲属不常规行 VUS 靶向检测，仅行血脂筛查

五、级联筛查（核心落地策略）

1. 流程：先证者 P/LP 阳性→一级亲属（100% 检测）→阳性亲属→其子女 / 同胞
2. 时机：儿童≥2 岁可检测（尤其 LDL‑C 升高）；成人尽早检测（<40 岁优先）
3. 方式：靶向检测（先证者已知变异），避免全 panel 重测，降低成本
4. 干预：阳性亲属无论 LDL‑C 水平，均按 FH 管理，早期启动降脂 + 生活方式干预

六、特殊人群与场景

1. 儿童 FH：≥2 岁可检测；LDL‑C≥4.1 mmol/L + 家族史→强烈推荐；阳性者≤10 岁启动他汀（必要时依折麦布）
2. HoFH：基因检测确诊（双等位 P/LP 变异）→立即启动高强度联合降脂 + LDL 分离术评估
3. 备孕 / 妊娠：阳性女性→孕前优化降脂（停用他汀，换用胆汁酸螯合剂 / 依折麦布），孕期监测 LDL‑C，产后重启强化降脂
4. PCSK9 抑制剂应用：P/LP 阳性且他汀 + 依折麦布不达标→优先启动 PCSK9 抑制剂（医保 / 指南优先覆盖）

七、关键共识要点速记

1. 核心地位：FH 基因检测是确诊金标准，应纳入确诊 / 疑似 FH 及高危亲属的标准诊疗
2. 核心基因：LDLR+APOB+PCSK9 为必检 panel，扩展基因仅用于核心 panel 阴性且表型典型者
3. 级联筛查：先证者 P/LP 阳性→一级亲属全员检测，是 FH 防控的核心策略
4. 结果决策：P/LP→确诊 + 强化降脂 + 级联筛查；VUS→不确诊、不强化、仅随访；阴性→排查继发 / 多基因因素
5. 团队协作：需心内科 / 脂质科 + 遗传咨询 + 检验科 + 患者教育团队共同实施