锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液治疗类风湿关节炎专家共识

一、药物作用机制

1. 抗炎作用：通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞的活化与趋化，减少炎症因子（如 TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，减轻滑膜炎症水肿，缓解关节红肿热痛症状；
2. 免疫调节作用：调节 T 淋巴细胞亚群平衡（降低 Th1/Th17 细胞活性，升高 Treg 细胞比例），抑制 B 淋巴细胞产生自身抗体（如类风湿因子 RF、抗环瓜氨酸肽抗体 ACPA），减少免疫复合物沉积对关节的损伤；
3. 抑制骨破坏：通过抑制破骨细胞活性（降低破骨细胞分化关键因子 RANKL 的表达，升高骨保护素 OPG 水平），减少关节骨侵蚀和骨丢失，同时促进成骨细胞活性，延缓 RA 相关骨破坏进展。

二、适用人群与临床定位

1. 适用人群

• 活动期 RA 患者：符合 2010 年 ACR/EULAR RA 分类标准，疾病活动度评分（DAS28）≥3.2，伴关节肿胀、疼痛、晨僵（持续≥1 小时），且无药物禁忌证；
• 对传统合成 DMARDs（csDMARDs）反应不佳或不耐受者：如甲氨蝶呤（MTX）单药治疗 3 个月未达标（DAS28 未降至＜3.2），或因胃肠道反应、肝酶升高无法耐受 csDMARDs 者；
• 合并骨破坏风险者：基线存在关节骨侵蚀（X 线 / 超声 / MRI 提示骨皮质缺损、关节间隙狭窄），或骨转换标志物（如 β-CTX）升高的 RA 患者，优先考虑该药以延缓骨破坏；
• 轻中度肾功能不全患者：相较于双膦酸盐类药物（可能加重肾负担），⁹⁹Tc-MDP 经肾脏排泄率低，轻中度肾功能不全（eGFR 30-89 mL/min）患者可在监测肾功能下使用（重度肾功能不全禁用）。

2. 临床定位

• 一线联合用药：活动期 RA 患者可在 csDMARDs（如 MTX）基础上，联合⁹⁹Tc-MDP，增强抗炎效果，快速控制症状并保护骨结构；
• 替代治疗选择：对 csDMARDs 禁忌（如严重肝损伤、妊娠哺乳期）或不耐受者，可单独或与生物 DMARDs（bDMARDs）/ 靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）联用，作为二线治疗方案；
• 长期维持治疗：RA 患者达到临床缓解（DAS28＜2.6）或低疾病活动度（DAS28 2.6-3.2）后，可采用低剂量⁹⁹Tc-MDP 维持治疗，减少病情复发风险。

三、用法用量与疗程方案

1. 常规给药方式（静脉滴注为主）

• 急性期治疗（通常 4-6 周）：
  • 剂量：每次 200-400mg（1-2 支，每支含⁹⁹Tc-MDP 200mg），加入 0.9% 氯化钠注射液 250-500mL 中静脉滴注；
  • 频率：每日 1 次，连续给药 10-14 天为 1 个疗程，必要时可间隔 7-10 天后重复 1 个疗程，以快速控制炎症；
  • 注意：首次用药者可从 200mg（1 支）起始，观察有无过敏反应，无不适再增至 400mg。
• 维持期治疗（病情稳定后，通常 6-12 个月或长期）：
  • 剂量：每次 200-400mg，加入 0.9% 氯化钠注射液 250mL 中静脉滴注；
  • 频率：每周 1-2 次，或每 2 周 1 次（根据病情调整，以最低有效剂量维持缓解状态）；
  • 疗程：建议维持治疗至少 6 个月，定期评估病情，无复发可逐渐延长给药间隔（如每 3-4 周 1 次）。

2. 特殊情况调整

• 轻中度肾功能不全患者：剂量减半（每次 100-200mg），给药间隔延长至每周 1 次，每 4 周监测 1 次肾功能（血肌酐、尿素氮、eGFR）；
• 老年患者（≥65 岁）：无需调整剂量，但需缓慢滴注（滴速≤40 滴 / 分钟），避免体位性低血压；
• 合并关节局部症状者：可在静脉用药基础上，联合⁹⁹Tc-MDP 外用凝胶（如每次涂抹于肿胀关节，每日 2-3 次），增强局部抗炎效果（需单独评估外用制剂的使用指征）。

四、疗效监测与评估

1. 症状与功能评估：
   • 关节症状：记录肿胀关节数、压痛关节数，评估晨僵持续时间、关节疼痛 VAS 评分（0-10 分）；
   • 功能状态：采用健康评估问卷（HAQ-DI）评估患者日常生活能力（如穿衣、行走、洗漱），评分降低≥0.2 为功能改善。
2. 炎症指标监测：
   • 血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）：活动期患者治疗后应降至正常范围（ESR＜20mm/h，CRP＜10mg/L）；
   • 疾病活动度评分：采用 DAS28-ESR 或 DAS28-CRP，治疗目标为 DAS28＜2.6（临床缓解）或 DAS28＜3.2（低疾病活动度）。
3. 骨破坏监测：
   • 影像学评估：每 6-12 个月复查双手 + 腕关节 X 线片（评估 Sharp 评分，观察骨侵蚀、关节间隙狭窄进展），或采用超声 / MRI 评估滑膜增厚、骨髓水肿改善情况；
   • 骨转换标志物：每 3-6 个月检测 β-CTX（骨吸收指标）、PINP（骨形成指标），目标为 β-CTX 降至正常参考范围，PINP 维持在正常高限（提示骨形成功能良好）。
4. 免疫指标监测：
   • 每 6 个月复查类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA），观察滴度变化（滴度下降提示免疫紊乱改善，复发风险降低）。

五、安全性与不良反应管理

1. 常见不良反应及处理

• 过敏反应：最常见（发生率 1%-3%），表现为皮疹（荨麻疹、斑丘疹）、瘙痒，偶见面部潮红、低热；
  • 处理：立即停药，给予抗组胺药（如氯雷他定 10mg / 日），症状缓解后可尝试小剂量（100mg）重新给药，仍过敏则禁用；
  • 预防：首次用药前询问过敏史（对膦酸盐类药物过敏者禁用），滴注前可预防性口服抗组胺药（尤其过敏体质者）。
• 胃肠道反应：偶见恶心、腹胀、胃部不适（发生率＜1%），多与滴速过快相关；
  • 处理：减慢滴速（≤30 滴 / 分钟），餐后给药，症状明显者可联用胃黏膜保护剂（如铝碳酸镁）。
• 注射部位反应：罕见静脉炎（表现为穿刺部位红肿、疼痛）；
  • 处理：更换穿刺部位，局部热敷（每次 15 分钟，每日 2 次），避免同一部位反复穿刺。

2. 禁忌证与慎用情况

• 绝对禁忌证：对⁹⁹Tc-MDP 或膦酸盐类药物过敏者；严重肾功能不全（eGFR＜30mL/min）；孕妇及哺乳期妇女；严重凝血功能障碍者。
• 慎用情况：甲状腺功能异常（如甲减）患者（需监测甲状腺功能，避免药物对甲状腺代谢的轻微影响）；儿童 RA 患者（临床数据有限，需在风湿科医师指导下权衡利弊使用）。

3. 长期用药安全性

• 长期（＞1 年）使用患者，未发现明确的肝肾功能损害、骨髓抑制或致癌风险；
• 建议每 6 个月监测 1 次血常规、肝肾功能（ALT、AST、血肌酐），确保用药安全。

六、联合用药建议

1. 与 csDMARDs 联用：如⁹⁹Tc-MDP + 甲氨蝶呤（MTX 7.5-20mg / 周），可增强抗炎效果，减少 MTX 的胃肠道反应（因⁹⁹Tc-MDP 可减轻 MTX 对黏膜的刺激）；
2. 与 bDMARDs/tsDMARDs 联用：对 csDMARDs 联合⁹⁹Tc-MDP 仍未达标的患者，可加用 TNF-α 抑制剂（如阿达木单抗）或 JAK 抑制剂（如托法替布），⁹⁹Tc-MDP 的免疫调节作用可减少生物制剂的感染风险（需监测感染指标，如血常规、降钙素原）；
3. 避免联用的药物：不建议与其他膦酸盐类药物（如唑来膦酸）联用，以免增加肾功能负担和胃肠道不良反应风险。

总结