2023 ACP Clinical Practice Guideline: Pharmacologic Treatment to Prevent Fractures in Adults With Primary Osteoporosis or Low Bone Mass

一、指南适用人群与核心目标

1. 目标人群（明确排除继发性骨质疏松症）

• 高风险人群：
  • 绝经后女性或≥50 岁男性，双能 X 线吸收法（DXA）检测腰椎 / 髋部 T 值≤-2.5（骨质疏松），或 T 值 - 2.5~-1.0（低骨量）但合并脆性骨折史（如椎体、髋部非创伤性骨折）；
  • 低骨量患者（T 值 - 2.5~-1.0）且 10 年骨折风险显著升高（FRAX® 工具计算：主要骨质疏松性骨折风险≥20% 或髋部骨折风险≥3%）。
• 排除人群：
  继发性骨质疏松症（如糖皮质激素诱导、甲状旁腺功能亢进）、骨转移癌、罕见骨病（如成骨不全）患者。

2. 核心目标

• 首要目标：降低髋部、椎体等主要脆性骨折风险；
• 次要目标：减少药物相关不良反应（如颌骨坏死、非典型股骨骨折），优化长期用药依从性。

二、药物治疗的核心推荐（按证据强度分级）

（一）一线优先推荐药物（A 级证据：高质量随机对照试验支持）

1. 双膦酸盐类（Bisphosphonates）—— 绝经后女性与老年男性首选

• 初始疗程 3~5 年，治疗期间每年监测骨密度（BMD）：若腰椎 / 髋部 BMD 年增幅≥2% 或无骨折发生，可考虑 “药物假期”（停药 2~3 年）；
• 停药期间每 6 个月监测骨转换标志物（如血清 CTX），若 CTX 升高＞50% 或出现新发骨折，需重启治疗。

2. 地舒单抗（Denosumab）—— 双膦酸盐不耐受 / 禁忌者首选

• 作用机制：RANKL 抑制剂，强效抑制破骨细胞生成，无肾脏排泄负担，适用于肾功能不全患者。
• 用法用量：60mg/6 个月皮下注射（上臂 / 大腿外侧）。
• 核心获益：3 年椎体骨折风险↓68%，髋部骨折↓40%，非椎体骨折↓20%（证据优于双膦酸盐）。
• 关键注意事项：
  • 停药后需序贯双膦酸盐治疗（如唑来膦酸 5mg 静脉输注），避免 “反跳性骨丢失”（停药 12 个月内椎体骨折风险升高 3 倍）；
  • 治疗前需筛查低钙血症，若血清钙＜8.5 mg/dL，需先补充钙剂（1000mg / 日）+ 维生素 D（800IU / 日）至正常水平。

（二）二线替代推荐药物（B 级证据：中等质量证据支持）

1. 选择性雌激素受体调节剂（SERM）—— 绝经后女性椎体骨折预防

• 代表药物：雷洛昔芬（Raloxifene），60mg / 日口服。
• 核心获益：3 年椎体骨折风险↓30%，同时降低乳腺癌风险（额外获益）。
• 局限性：
  • 不降低髋部 / 非椎体骨折风险；
  • 增加静脉血栓栓塞（VTE）风险（尤其＞65 岁或合并高血压患者），有 VTE 病史者禁用。

2. 甲状旁腺激素类似物（PTHAs）—— 极高骨折风险者短期使用

• 代表药物：特立帕肽（Teriparatide）、阿巴洛肽（Abaloparatide），均为皮下注射。
• 适用场景：
  • 严重骨质疏松（T 值≤-3.0）合并椎体骨折；
  • 对双膦酸盐 / 地舒单抗无应答（治疗 12 个月仍新发骨折）。
• 用法与疗程：
  • 特立帕肽：20μg / 日，疗程≤2 年；
  • 阿巴洛肽：80μg / 日，疗程≤2 年（骨折风险降低效果优于特立帕肽）。
• 风险提示：
  • 可能升高血钙（需每 3 个月监测血清钙）；
  • 动物实验显示长期使用增加骨肉瘤风险，临床中发生率极低（＜0.01%），但禁用于有骨肿瘤病史者。

（三）不推荐 / 慎用药物（C 级证据：低质量证据支持）

1. 雌激素疗法 / 激素替代治疗（ET/HRT）：
   • 仅推荐用于 “绝经早期（＜60 岁）且有更年期症状（如潮热）” 的女性，不单独作为骨质疏松治疗药物；
   • 长期使用（＞5 年）增加乳腺癌、子宫内膜癌及心血管事件风险，需严格评估获益 - 风险比。
2. 降钙素（Calcitonin）：
   • 口服 / 鼻喷剂对骨折风险降低效果微弱（仅椎体骨折↓16%），且可能增加恶性肿瘤风险，指南不推荐常规使用，仅作为 “所有一线 / 二线药物禁忌” 的最后选择。
3. 维生素 D 单药治疗：
   • 不推荐仅通过补充高剂量维生素 D（＞4000IU / 日）预防骨折，需联合钙剂（1000~1200mg / 日）使用，且血清 25-OH-D 水平维持在 20~30ng/mL 即可（过高无额外获益）。

三、特殊人群的个体化药物选择

1. 老年男性（≥70 岁）

• 首选唑来膦酸（5mg / 年静脉输注） 或阿仑膦酸钠（70mg / 周口服），因口服制剂依从性较差时，静脉制剂可保证疗效；
• 避免使用雷洛昔芬（无男性适应症），地舒单抗可作为肾功能不全（eGFR＜30 mL/min）患者的替代选择。

2. 慢性肾病（CKD）患者

• CKD 1~3 期（eGFR≥30 mL/min）：可正常使用双膦酸盐（无需调整剂量）；
• CKD 4~5 期（eGFR＜30 mL/min）：禁用双膦酸盐，首选地舒单抗（60mg/6 个月，无需剂量调整），同时加强血钙监测（避免低钙血症）。

3. 高出血风险患者（如长期服用抗凝药）

• 避免口服双膦酸盐（可能加重胃肠道刺激出血），首选唑来膦酸静脉输注或地舒单抗皮下注射；
• 若需使用口服制剂，可联用质子泵抑制剂（如奥美拉唑 20mg / 日）保护胃黏膜。

四、药物安全性监测与不良反应管理

1. 双膦酸盐相关风险

• 颌骨坏死（ONJ）：发生率＜0.1%，高危因素为 “拔牙 / 口腔手术、牙周病、长期使用糖皮质激素”；
  • 预防措施：治疗前完成口腔检查，治疗期间避免侵入性口腔操作；
  • 处理：一旦出现颌骨暴露 / 疼痛，立即停药并转诊口腔科，局部清创 + 抗生素治疗。
• 非典型股骨骨折（AFF）：发生率每 10 万人年 1~5 例，多发生于 “用药＞5 年、合并维生素 D 缺乏” 患者；
  • 预警症状：大腿 / 腹股沟区隐痛，需及时行股骨 X 线检查；
  • 处理：确诊后立即停药，补充维生素 D + 钙剂，必要时外科固定。

2. 地舒单抗相关风险

• 低钙血症：发生率约 5%，尤其在肾功能不全或未补充钙 / 维生素 D 的患者中；
  • 预防：治疗前及治疗期间每日补充钙（1000mg）+ 维生素 D（800IU），每 3 个月监测血清钙。

五、指南与其他共识的差异（对比 2023 亚太共识）

六、总结与临床实践建议

1. 优先选择双膦酸盐（口服或静脉），尤其对于无禁忌证的绝经后女性和老年男性；
2. 地舒单抗作为最佳替代方案，但需警惕停药后反跳性骨丢失，必须序贯治疗；
3. 短期使用 PTHAs 仅适用于极高风险患者，避免超疗程用药；
4. 全程联合基础治疗（钙 1000~1200mg / 日 + 维生素 D 800IU / 日），定期监测骨密度和骨转换标志物，平衡疗效与风险。