轻链病与轻链沉积病

轻链病与轻链沉积病

(一)发病原因
病因尚不清楚。80%的LCDD患者致病轻链为κ链，而淀粉样变性则以λ链为主，原因何在?Alert等对6例LCDD患者轻链进行分析，发现其中均存在普通人群少见的ⅤκⅣ可变区。采用基因工程技术将人类轻链ⅤκⅣ可变区与老鼠轻链连接后，在组织中可检测到该轻链的沉积，提示ⅤκⅣ可变区参与LCDD发病。与之相反，ⅤλⅣ可变区被认为与淀粉样变性发病有关。这或许可以部分解释为何LCDD及淀粉样变性致病轻链不同。人们同时发现LCDD患者κ轻链可变区(ⅤκⅣ及ⅤκⅠ)的第27和(或)31位氨基酸均为亮氨酸、异亮氨酸或酪氨酸，其确切意义仍不明确，推测可能与轻链易于形成颗粒状电子致密物有关。与之类似，淀粉样变性患者的轻链蛋白抗原决定簇上常出现特殊的酸性基团，被认为可能与轻链纤维样沉积有关。15%～30% LCDD患者血、尿轻链浓度不高，但组织中仍有轻链蛋白的沉积。进一步研究发现，这些轻链均经过糖基化修饰。因此有人推测糖基化可促进轻链蛋白在组织中的沉积。
(二)发病机制
其发病机制类似于原发性淀粉样变，只是沉积的轻链片段主要是κ链，而且以轻链的恒区为主，并不具有形成淀粉样变纤维所必备的生化特性。LCDD引起肾小球硬化的机制亦未完全清楚，有研究发现LCDD病人的肾小球系膜细胞通过自分泌机制产生TGF-β，反过来又促进系膜细胞过度产生基质蛋白，如胶原Ⅳ、层黏蛋白和纤维连接蛋白等。
(一)治疗
LCDD与多发性骨髓瘤相似，一般对化疗较敏感，使用泼尼松加氧芬胂(马法兰)联合化疗可使LCDD所致肾功能不全得以稳定或得到改善，但已有明显肾功能不全(血清Cr>4mg/dl)时才开始治疗是无效的。另外患者应摄入充足水分，防止脱水，以减少游离轻链在肾内沉积而引起肾小管损害。
(二)预后
LCDD病人预后一般较差，死亡原因主要是心脏病、心力衰竭身功能衰竭或并发感染。一般其1年和5年生存率分别为90%和70%;而1年和5年的肾存活率分别为67%和37%。
1.血液检查 可见程度轻重不一的贫血，晚期常见严重贫血。白细胞计数可以正常、增多或减少。血小板计数大多减低。并发骨髓瘤的患者，可出现少数骨髓瘤细胞。患者可出现巨球蛋白血症，多数骨髓瘤患者本-周蛋白可阳性。
2.其他 由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。
3.慢性肾功能不全时可出现肾功能异常，BUN>10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。
4.尿液检查 伴或不伴有镜下血尿，但尿蛋白较少，但病人尿中可排出单克隆轻链蛋白，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。
肾活检病理改变可有以下三个特点。
1.光镜 肾小球可有多种表现，从正常肾小球到不同程度系膜增宽硬化以及系膜结节状改变等都可在LCDD患者中见到，其中系膜结节状改变较为特异，与糖尿病肾病患者典型的Kimmelstiel-Wilson系膜结节硬化类似，不同在于LCDD的系膜结节PAS染色更强，而银染较弱，刚果红染色阴性。后者结节不均一，有糖尿病史及与抗轻链κ/λ抗血清反应阴性，以及有人球微动脉管壁透明变性等。另外与糖尿病肾病不同之处还表现在于光镜下LCDD的肾小球基底膜无增厚，其他肾小球可以完全正常或只有轻度系膜硬化。肾小球尚可有毛细血管微血管瘤改变。有些肾小球可有膜增生性特征。肾小管表现基膜增厚，值得注意的是MM合并LCDD时骨髓瘤管型很少见到。
2.免疫荧光 免疫组化单克隆轻链抗体染色 可见κ/λ轻链(80%为κ轻链)沉积于肾小球系膜区(结节内)、肾小管基底膜和血管壁，补体成分染色常阴性κ/λ轻链弥漫性地沿肾小管基底膜呈点状或颗粒状沉积是LCDD)的特点。
3.电镜 肾小球基底膜内稀疏层和系膜区有颗粒状物质沉积，系膜基质增宽和肾小球基底膜增厚;肾小管基底膜和肾间质血管基底膜可见密集颗粒电子致密物。
4.X线检查 常见骨骼局限性骨质疏松，溶骨破坏和病理性骨折。

本病起病多缓慢。临床可表现为不明原因的贫血、发热、周身无力、出血倾向，浅表淋巴结及肝、脾大，继而出现局限性或多发性骨痛、病理性骨折或局部肿瘤。X线检查：骨骼局限性骨质破坏或缺损。易合并反复呼吸及消化系统感染。不少LCDD病人会发展为明显的骨髓瘤;有些LCDD病人存在明确的淋巴浆细胞性B细胞病变如淋巴瘤或原发性巨球蛋白血症。即使这样的病人不存在明显的浆细胞异常，也可见异常单克隆轻链的过度产生。正如原发性淀粉样变一样，LCDD的临床表现会随着单克隆蛋白在器官沉积的部位及程度的不同而不尽相同，大多数典型病例存在心脏、神经、肝、和肾脏受累，而且诸如皮肤、脾脏、甲状腺、肾上腺和胃肠道等也可能受累。肾脏受累时常有明显的肾小球病变，半数以上病人表现为肾病综合征，伴有高血压和肾功能不全，伴或不伴有镜下血尿，其特点是肾功能不全明显且出现早，并呈快速进展趋势。有些患者可以出现严重的小管间质病变，伴有肾功能不全，但尿蛋白较少。晚期可能由于游离轻链沉积于肾单位而引起肾小管退化、萎缩，出现慢性肾功能不全。
近20年来，国内各地均有少数病例报告LCDD导致肾损害，主要表现有肾病综合征、慢性间质性肾炎和急、慢性肾功能衰竭，预后均不良。
根据以上临床表现以及具有典型LCDD肾活检组织病理特点可以确诊本病。但应与原发性淀粉样变、重链病及糖尿病肾病等相鉴别。