流感是由流感病毒所引起的一种急性、高度传染性疾病，是常见的呼吸道传染病，每年流行季节大量的门急诊患者、住院患者与此病相关，该病也是引起死亡的重要原因。2009年包括我国在内的流感(H1N1)暴发流行造成了大量重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及脓毒性休克患者，并导致大量死亡病例。2016年至2017年我国北方地区再次出现2009年同样病毒株H1N1流行。恰当的防治措施可以大大降低发病率及由此带来的危害，现就预防方面存在的问题进行简要阐述。
1流感及流感防治存在的问题
流感病毒属于正黏病毒科，流感病毒属为有包膜、分节段的单股负链RNA病毒。根据其内部核蛋白(nucleoprotein，NP)和基质蛋白(matrixprotein，MP)抗原性的不同可将其分为A、B、C3种类型。流感病毒表面的血凝素(hemagglutinin，HA)蛋白介导与细胞表面受体结合及膜融合过程，在流感病毒感染宿主细胞过程中具有重要作用。流感病毒表面HA蛋白与其受体结合特性的转变成为其跨物种传播的先决条件。其中A型流感病毒的危害最大，曾在过去几十年间数次引起严重的全球疫情，其中在人类中流行最致命性的2个亚型分别为H1N1和H3N2[1，2]，其他亚型偶有散发感染的报道，如H5、H9亚型[3]。
流感病毒复制需要宿主细胞因子和细胞信号通路的参与，因此干扰病毒与细胞之间的相互作用可以达到抑制流感病毒复制的目的；同时流感病毒感染初期会引起宿主的天然免疫应答，因此早期诱导调节宿主的天然免疫机制同样可以防御流感病毒的感染[4]。目前针对流感病毒宿主靶点的药物研发，可以为流感的防治带来新的希望。目前流感防治当中面临一些新的挑战，比如不断有新的流感变异株出现，人群的普遍易感是造成暴发流行的重要原因，免疫易感人群的增多，很多国家不能普遍接种流感疫苗，人们对接种疫苗的担心、流感抗病毒药耐药的出现以及疫苗的有效性等都是流感预防当中的问题。
2流行病学
流感病毒的传播主要有以下3种途径：(1)经呼吸道飞沫近距离传播；(2)接触受病毒污染的物体表面和水传播；(3)直接接触病毒毒株。有研究表明，流感病毒在被污染的皮肤可存活5min，被污染的衣物上存活8～12h，在被污染的金属及塑料上可以存活24～48h[5]。在我国北方地区，流感秋冬季流行，12月至次年1月出现流行高峰，夏季传播基本停止，表现为典型的温带季节性流行特点[6]。但自从2014年以来，非季节性的流感大规模暴发亦时有出现，其中包括第1例人感染甲型禽流感病毒(H5N6)病例，该病毒是甲型流感病毒(H5N1)和其他禽流感病毒重组的结果。同时，甲型禽流感病毒(H7N9)已在中国发生过3次流行，该病毒很可能成为当地家禽中的循环病原[3]。因此，在流感流行季节全力备战的同时，仍然要警惕人类感染非季节性流感病毒的可能，诊治病例时要注意呼吸道疾病的筛查。
3临床表现及诊断
流感的潜伏期一般为1～4d(平均2d)，主要临床表现为发热、肌痛、头痛、不适、干咳、咽喉痛和鼻炎等，一般呈自限性，多数患者症状3～7d即可缓解。重症患者病情发展迅速，多在5～7d出现肺炎，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为ARDS、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、肾衰竭，甚至多器官衰竭、呼吸循环衰竭而导致死亡。大多数流感患者血常规检查白细胞不高或减少，但在临床工作中，尤其是重症流感患者中白细胞及中性粒细胞分数增高的情况也并不少见，因此在临床诊疗中，对于白细胞增高的患者应综合分析其原因，不能简单地将这部分患者列入可排除的范围。另外，既往认为脓毒症多由细菌感染引起，但事实上因流感病毒感染导致脓毒症休克的病例同样可以见到。因此，这就要求在临床工作中，对于非典型、复杂型病例要多加思考，勤于鉴别。
流感的诊断主要结合流行病学史、临床表现和病原学检查，早发现、早诊断是防控与有效治疗的关键。在流感流行季节中，有典型的发热伴咳嗽或咽痛等表现可临床诊断为流感样病例，此种类型的诊断在成人中的阳性确诊率可高达79%～88%[7]。在全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7d与流感确诊病例有密切接触者，或者发热伴基础肺疾病加重等表现可考虑为疑似流感病例[8，9]。当然，流感的确诊需要病原学的特异性检测，主要包括以下几个方面：(1)流感病毒核酸检测阳性[可采用实时反转录聚合酶链反应(realtimeRT－PCR)或RT－PCR方法]。(2)流感病毒快速抗原检测阳性，结合流行病学史判断。(3)流感病毒分离培养阳性。(4)恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。流感病毒的分离培养是流感病原检测的金标准，可进行病毒分型和抗原变异分析。但是传统的病毒分离与鉴定费时费力，技术条件要求高，结果滞后，同时流感病毒的抗原、抗体快速测定在临床上敏感性不高，常出现阴性结果。因此，目前比较提倡采用较为快速且敏感性较高的流感病毒核酸PCR检测技术[10]。
4流感监测
流感监测在防治中起重要作用：准确及时地监测可以早期发现在特定区域暴发流行的新病毒、流行强度及药物耐药性、疫苗有效性，某些变异株的及时发现对防治也有很大帮助。如2009年H1N1的大流行，近些年某些禽流感株H7N9、H5N1的流行，通过持续监测发现2016年至2017年在辽宁省流行的流感病毒主要是H1N1和H3N2，而引起重症肺炎的多数是H1N1(2009年株)。通过药敏分析发现对奥司他韦敏感，而对金刚烷胺类耐药，这些信息对防治提供重要参考。预防保健部门可以根据监测的结果，判断推广的疫苗接种是否能有效预防流感的流行。我国的流感监测系统是全球流感监测网络的重要组成部分。监测的主要目的是掌握流感病毒的活动强度、季节特征和病毒变异情况，为全球疫苗毒株的选择提供依据。目前我国流感监测网络由197家哨点医院和63家网络实验室组成。监测工作的主要内容包括流感样病例的报告、流感病毒分离鉴定、毒株的抗原性、基因特性和耐药性分析等。
5预防
疫苗接种是预防流感病毒感染最有效的措施。大量研究和许多国家长期实践结果证明，接种流感疫苗是预防流感及其并发症的最有效手段，可显著降低受种者罹患流感及流感相关并发症的风险，同时还可以减少患流感后传染给他人的风险。国外相关研究结果表明，1～15岁儿童接种流感疫苗的保护效力为77%～91%；65岁以下成人接种流感疫苗可减少87%与流感相关的住院事件；60岁以上老人接种流感疫苗后，保护流感相关呼吸道疾病的效力为58%；老年人接种流感疫苗，可减少27%～70%的流感和肺炎相关的住院事件[11]。2013年，Kostova等[12]报道由于疫苗接种，2005年至2011年6年间流感数量减少110万～500万，住院患者减少7700～40400例。美国疾病控制与预防中心的免疫咨询委员会(ACIP)推荐6个月以上儿童每年接种流感疫苗，如果疫苗缺乏时，可推荐一些特定人群接种疫苗。ACIP还推荐与高危人群接触的健康工作者和家庭成员接受疫苗接种，因为如果这些人感染后可传染给高危人群，同样建议怀孕母亲接种疫苗，可对出生后婴儿起到保护作用[13，14]。
流感病毒的抗原易变性，且不同变异株所诱导的抗体对不同毒株无交叉保护作用或保护作用较弱，因此，世界卫生组织(WHO)每年都会根据全球监测结果，推荐更换疫苗毒株，因此，流感疫苗需每年接种才能获得有效保护。目前，流感疫苗在我国属二类疫苗，由公民自费自愿接种。各级疾病预防控制中心应依据《疫苗流通和预防接种管理条例》的有关规定，积极组织开展流感疫苗接种知识的宣传教育活动，提高公众和医疗卫生人员对流感危害及疫苗作用的认识，逐步扩大人群尤其是高危人群的疫苗覆盖率，使越来越多的人获得疫苗的保护。疫苗有效性问题每年都不一样。个体的年龄、免疫状态、流行株均会影响疫苗有效性。如老年人对疫苗反应较年轻人或儿童差。最近的H3N2流感流行季节，整体疫苗接种后患者数减少44%，但超过65岁以上的老人仅减少19%[15]。目前疫苗的种类较多，有减毒活疫苗及灭活疫苗[16]，有4价(H1N1、H3N2和2种乙型流感病毒)、三价疫苗(H1N1、H3N2和1种乙型流感病毒)，有肌肉、皮内注射、鼻内等接种方式，目前还有细胞培养及人工合成的疫苗，均可用于医疗机构的疫苗接种，但对于有严重免疫缺陷的患者以及与此类患者密切接触的医护人员，建议接种流感灭活疫苗。对于正在预防性应用抗病毒药物的患者来说，减毒活疫苗的效果会下降，因此建议接种流感灭活疫苗。
尽管ACIP推荐6个月以上人群都应接种疫苗，但仍有接种率改善空间。健康工作者的疫苗接种尤其要引起重视。2020健康工作者疫苗接种率目标为90.0%，尽管这样呼吁，但实际上流感流行时，医务人员接种率仅有63.5%。医务人员拒绝接种的原因与一般人群相同，有1/3认为疫苗无效，27%顾虑不良反应，23%认为不需要，18%甚至认为疫苗接种会引起疾病[17]，因此应使疫苗接种更便利，同时加强宣传，疫苗接种不仅防止流感发生，更是对患者的保护。另外医院领导及各级协会组织的要求也是增加医务人员接种率的有效方法。流感的预防需要多方面的努力，以防止流感的发生和传播。医疗机构中的流感病毒可能在医务人员及患者之间传播，因此感染的预防和控制必须包括医疗机构中的所有人[18]。医疗机构中的流感预防主要包括以下几个方面的内容。
5.1流感疫苗的接种
为医护人员和住院患者进行疫苗接种是阻止流感在医疗机构中暴发的基本手段。针对季节性流感的疫苗接种需要在每年的流感季节来临前进行[19]。接种的对象为医疗机构中所有无禁忌证且年龄在6个月以上的患者和医护人员。尤其是对于易发严重或复杂流感的高危人群，如年龄在2周岁以下的儿童或者65岁以上成年人、孕妇或生产后2周以内的产妇、具有免疫缺陷的患者等，疫苗接种必须得到严格执行[20，21]。同样，医护人员也需要接种疫苗，以减小将流感传播给高危人群的可能性。
住院患者的疫苗接种工作：建议对所有年龄在6个月以上的住院患者均实施流感疫苗接种[13]。对于病情较重且有38℃或以上发热的患者，疫苗接种可以推迟到症状改善后。对于病情较重但不伴发热的患者，疫苗接种工作可以谨慎地进行。对于患有慢性疾病需要长期护理的患者，疫苗接种工作不可推迟，必须立刻进行。而对于流感季节收入院的患者，需要询问他们是否已经接种了流感疫苗。对于未接种患者，必须立刻进行疫苗接种。
医护人员的疫苗接种：对医护人员进行流感疫苗的接种不仅可以预防流感，同时可以降低患病后的缺勤率[22]。其次可以减少医疗机构中的流感病毒传播。医疗机构作为感染严重或复杂流感的高危环境，由于流感疫苗接种可以降低医疗机构中流感的病死率[1，8，9]，因此强烈建议医护人员进行流感疫苗的接种。需要制定相应的行政政策来确保所有无禁忌证的医护人员均能够接受流感疫苗的接种。虽然目前医护人员流感疫苗接种比例方面的数据不多，但总体来讲医护人员流感疫苗的接种比例应该相对较低，由于疫苗接种对于防止流感在医疗机构中的传播具有至关重要的作用，应鼓励所有医疗机构的医护人员进行流感疫苗的接种。
5.2流感药物的预防
尽管疫苗接种是预防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴发时，不能采用疫苗预防的人群可推荐采用药物预防。我国批准上市使用的抗流感病毒药物包括M蛋白离子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、扎那米韦等)2类，其中M蛋白离子通道抑制剂针对A型流感病毒，神经氨酸酶抑制剂针对A型和B型流感病毒。使用抗病毒药物预防流感时，应考虑其费用、使用人群的依从性和不良反应，而且药物不能替代疫苗接种。
全国流感监测网络的流感病毒耐药性监测结果显示，我国当前流行的A(H1N1)和A(H3N2)病毒M蛋白耐药位点发生突变的毒株比例已达100%[11]，且这类药物有致神经精神障碍方面的不良反应，故不推荐使用。目前，我国大陆地区尚未发现对奥司他韦耐药的流感病毒，但美国的一项研究表明，甲型H1N1流感对奥司他韦失去效力的突变靶点是H274Y，同时证实继发的Arg292Lys、Asn294Ser突变使H1N1病毒表面稳定，使病毒得以存活于唾液的酸性环境中，由此病毒产生新的变种，使自身获得奥司他韦耐药[23]。但目前奥司他韦仍被推荐为一线用药，只有当怀疑或证实其对奥司他韦耐药时才可使用扎那米韦。WHO关于重症病例的资料显示，奥司他韦治疗可减轻疾病的严重程度并提高生存机会，因此即使没有确诊的证据，也建议积极使用此类药物进行治疗。对高危人群及孕妇，一旦出现流感样症状，应尽早给予奥司他韦治疗。但需要明确不要扩大范围地应用该类药物，因为用得越多，耐药性产生就越快。
5.3对于陪护人员的预防
建议尚未进行流感疫苗接种的陪护人员进行流感疫苗的接种。在与患者接触前后均应用水和肥皂或消毒剂进行手部清洁。在与患者进行距离1m以内的接触时，需要佩戴口罩。应留意陪护人员是否出现疑似流感的早期症状，一旦症状进展，需要马上治疗。应建议出现症状的陪护人员在症状好转之前停止继续护理患者。
5.4对于医务人员的预防
医护人员除了积极接种流感疫苗以外，同时需要熟悉流感症状及并发症，一旦出现流感样症状，应密切观察和早期治疗。在与流感患者或疑似流感患者接触时需要采取适当的防护措施，包括一般防护和飞沫防护。
当医护人员在流感季节出现急性呼吸系统症状时，应当立刻佩戴口罩且停止与患者接触，感染人需向上级医师报告情况。只有确认在未应用退热药物的情况下，持续24h以上未出现发热症状，才可以恢复工作。如在恢复工作时仍有呼吸系统症状，则需继续佩戴口罩且在与患者接触前后手部均需彻底消毒。另外，当具有严重免疫缺陷患者发生流感时，发生严重流感的可能性较大，且即便进行抗病毒治疗，患者的病毒传播期仍然较普通人更长。因此，此类患者体内流感病毒传播的概率和产生耐药性流感的风险极高，所以能够将此类患者隔离的环境很重要。当医护人员与免疫缺陷患者接触后，如出现疑似或确认患有流感，需要停止隔离区域的医疗工作，改为其他工作或者休假一段时间。在出现症状后，需要调离隔离区域至少1周。如呼吸系统症状持续超过7d，则需延长至症状消失。
总之，每一个流感季节对我们都是新的挑战：新的病毒出现，新的易感高危人群，疫苗有效性的变异以及抗病毒药耐药性产生。医疗工作人员与公共卫生人员应紧密合作预防流感并减少并发症及降低病死率。无论是否在流感流行季节，医务人员都要提高警惕，诊治病例时应注意呼吸道疾病的筛查，同时要注意重症病例的甄别和救治。作为医护人员更要提高对流感病毒的认识、积极接种疫苗，做好自身保护，才能全身心地投入到医疗工作中。加大力度做好宣传普及工作，从而提高患者及家属的依从性，配合医务人员做好隔离及防护工作，保证医疗工作井然有序的运行，最终在流感的预防和救治上才能占得先机。