突破传统心血管风险 聚焦恩格列净获益

第55届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于2019年9月16~20日在西班牙巴塞罗那举行。EASD年会作为欧洲糖尿病学领域最具影响力的学术盛会，SGLT2抑制剂恩格列净在本次年会上公布了多项最新研究进展，提示恩格列净广泛的心血管获益。

EMPA-REGOUTCOME试验中，合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病（T2DM）患者在接受SGLT2抑制剂恩格列净治疗后，主要心血管事件风险降低14%，心血管死亡风险降低38%，全因死亡风险降低32%，因心力衰竭住院风险降低35%。

EMPA-REGOUTCOME试验事后分析结果：恩格列净心血管获益具有普遍性，不受心血管危险因素控制状况影响

本次大会公布了一项关于EMPA-REGOUTCOME试验的事后分析，评估了心血管危险因素控制达标情况对恩格列净心血管保护效果的影响。这项分析以EMPA-REGOUTCOME试验中的T2DM（初始治疗HbA1c7.0%~9.0%；长期稳定治疗HbA1c7.0%~10.0%）队列为基础，纳入eGFR≥30ml/min/1.73㎡的患者共7020例，将其按照1:1:1的比例随机分为恩格列净10mg治疗组、恩格列净25mg治疗组和安慰剂对照组，平均随访3.1年。涉及的7项心血管危险因素达标标准分别为HbA1c<7.5%、LDL-C<100mg/dl或进行他汀治疗、SBP<140mmHg或DBP<90mmHg、使用ACEI/ARB类药物、蛋白尿水平正常；使用阿司匹林和不吸烟。按基线状态下危险因素控制达标数量的差异，3组患者被评为0~3项达标、4~5项达标和6~7项达标3个亚组。分析结果显示，控制达标的危险因素越多，心血管风险越小，但所有达标亚组中恩格列净治疗人群的心血管事件结局均得到一致性改善（图1）。在这一基础上继续进行敏感性分析，严格控制患者的血压（SBP/DBP<130/80mmHg）和血脂（LDL-C<70mg/dl或使用他汀类药物），与安慰剂相比，恩格列净在所有亚组中仍持续表现出对心血管风险的改善作用，甚至在风险因素控制最佳的6~7项达标亚组中依然一致，且无性别差异（P>0.05）。这表明，无论基线状态下患者的性别和危险因素控制情况如何，恩格列净对心血管的保护作用均持续存在。

SGLT2抑制剂展现糖尿病心血管保护新机制

作为新型降糖药物，SGLT2抑制剂因其对T2DM患者普遍的心血管保护作用而备受瞩目。但关于其实现心血管保护作用的具体机制，目前尚未形成统一观点。通常认为，T2DM患者心脏代谢主要靠脂肪及葡萄糖氧化供能，应用SGLT2抑制剂在促进血糖经尿液直接排出从而降低血糖水平并减轻体重的同时，可通过促进转向酮体等高效产能代谢途径从而改善心功能，或通过抑制钠-氢交换泵减少心肌钠离子含量的方式有效改善心肌收缩力并降低心律失常风险，最终达到降低心血管事件风险的目的。

对于恩格列净带来心血管获益、尤其是降低心衰住院和心血管死亡风险背后的机制已经成为临床关注的焦点。左室质量指数（LVMi）是包括心肌梗死、心力衰竭和心血管死亡等主要心血管事件的强独立预测因素，药物或手术所致LVM显著下降可提示心血管风险下降的程度。恩格列净治疗是否也会通过改善LVM带来获益？

基于这一假设，临床展开EMPA-HEARTCardioLink-6试验。近期发表于Circulation杂志的EMPA-HEARTCardioLink-6试验是一项为期6个月的双盲、随机、安慰剂对照试验，筛选并纳入EMPA-REGOUTCOME试验中合并冠心病且LVMi相对正常的T2DM人群共97例，将其随机分为恩格列净10mg治疗组（49例）和安慰剂对照组（48例），通过cMRI方法测量LVM并评估恩格列净促进LVM降低的能力。结果显示，治疗初期（仅6个月内）与对照组相比，恩格列净治疗组患者的LVMi显著下降（校正差为-3.34g/㎡）。这表明，恩格列净可能是通过改善左室质量达到改善心血管结局的效果，结合本次EASD大会上公布的恩格列净EMPA-REGOUTCOME事后分析结果，有理由认为EMPA-HEARTCardioLink-6试验为恩格列净广泛心血管获益的潜在机制提供了研究方向。

EMPA-REGOUTCOME研究新的分析和EMPA-HEARTCardioLink-6研究均提示恩格列净的心血管获益机制不同于传统心血管药物的获益机制。这部分解释了恩格列净可以在标准治疗的基础上让患者进一步心血管获益原因。由于这种新机制与血糖无关，也提示恩格列净在T2DM之外的人群应用前景，当然最终需要随机对照研究对其确证。目前，恩格列净的慢性心衰研究（EMPEROR）以及慢性肾病研究（EMPA-Kidney）正在进行中。这两项研究均跨越了糖尿病人群，其结果可以验证这种新获益机制，非常值得期待