索非布韦的不良反应及副作用少见，少数患者有轻度疲劳和头痛。在动物试验中，索菲布韦没有遗传毒性和生殖毒性，属于妊娠期安全程度B级药物。因此，索菲布韦不良反应发生率低，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。
除了关注副作用外，索非布韦在服用时要注意以下事项：
一、合用某些药物会引起药效降低或副作用
与抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平、抗结核药如利福布丁、利福平、利福喷丁、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂如替拉那韦、利托那韦等药物合用时，可降低索非布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。
与胺碘酮合用可发生心动过缓，引起心脏毒性，美国FDA建议索菲布韦与胺碘酮不要同时服用。
二、代谢产物可能通过乳汁传给胎儿
尚不清楚索磷布韦及其代谢产物是否会分泌到人乳中。所得的动物药代动力学数据显示代谢产物分泌到乳汁中，因此，不能排除索非布韦代谢物对于新生儿或婴儿的风险，在哺乳期的女性应当暂停服药。