药物性肝病的治疗

药物性肝病的治疗

北京大学人民医院 王豪

药物性肝病的发病机制尚不清晰因此有效的治疗措施亦不明确。目前关于药物性肝病的治疗主要包括以下几个方面:① 尽快停用引起肝损伤的药物或可疑药物;② 促进有害药物的代谢、清除可应用解毒剂;③ 应用肝细胞保护剂保护肝细胞功能。此外人工肝支持系统治疗可能有效但强调早期进行。肝移植对于药物性肝衰竭亦具有良好疗效。
停用引起肝损伤的药物
在多数情况下停用引起肝损伤的药物后肝功能可逐步恢复而不需要特别治疗。遗憾的是在更多的情况下难以明确毕竟是哪种或哪几种药物引起了肝损伤尤其当服用中草药时药物种类繁多有时候甚至患者自己也不知道处方里含有哪几种中药因此无法确定引起肝损伤的药物。
在一些特别情况下虽然引起肝损伤的药物可以明确但该药物又非常重要且不能停用或换用那么医生只能采取“妥协”措施将“肇事”药物减量使用同时加用一些具有保护肝细胞作用的药物。
促进有害药物的代谢和清除
对于已经明确引起肝损伤的药物当此药的血药浓度很高时可采用血液透析、腹膜透析、血浆置换、血浆灌流等方法使有害药物快速排出。
同时应用一些解毒剂如非特异性解毒剂还原型谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠、甾体类激素、熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等特异性解毒剂如二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠等均有助于治疗药物性肝病。
一些研究提示静脉滴注肉毒碱可治疗丙戊酸盐引起的线粒体损伤N-乙酰半胱氨酸可用于对乙酰半胱氨酸(APAP)中毒的特异性治疗活性碳也可减少APAP的吸收。血液透析和解毒剂等均可用于急性药物中毒和严峻的明确药物中毒但事实上这种情况少见。对于更多见的轻中度药物性肝病上述办法并不适用。
应用肝细胞保护剂
在我国所谓“保肝药”的种类繁多大多为中成药目前被广泛地应用于治疗药物性肝病。但在这些药物中缺乏真实可靠的循证医学证据者占很大比例疗效难以评估从临床使用情况看大多数所谓的“保肝药物”效果不确切。只有少数药物有部分循证医学证据治疗药物性肝病可能有效包括多烯磷脂酰胆碱、甘草甜素类、UDCA、水飞蓟素、门冬氨酸钾镁等。
熊去氧胆酸 UDCA是人正常胆汁中的一种成分可刺激肝胆转运子和胆汁酸合成酶的表达用于治疗药物引起的淤胆性肝炎并有解毒作用。
动物实验表明UDCA可减轻甲氨蝶呤(MTX)的肝毒性。研究者同时给予Wister大鼠UDCA和MTX可明显降低MTX引起的谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)水平升高并使GSH恢复正常。在以仓鼠为模型的动物实验中研究者证明UDCA可减轻鹅去氧胆酸引起的肝损伤降低ALT水平。
多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱的临床研究资料相对较多。实验室研究显示多烯磷脂酰胆碱可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分增加生物膜流动性调节膜结合酶系统的活性对脂质过氧化反应和脂蛋白的代谢都有一定影响。在动物实验中多烯磷脂酰胆碱可明显减轻四氯化碳对大鼠肝脏的损伤降低ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。
在一项以多烯磷脂酰胆碱缓解抗结核药物肝毒性的随机双盲研究中研究者将100例活动性结核病患者随机分为2组:治疗组患者在接受抗结核药物治疗的同时还接受多烯磷脂酰胆碱治疗;对照组患者则只接受抗结核药物治疗。治疗3个月后对照组患者的血清转氨酶水平较治疗组升高2.3~2.5倍。
另一项针对肿瘤化疗患者进行的肝脏保护作用研究表明125例实体肿瘤化疗患者在接受化疗的同时加用多烯磷脂酰胆碱其ALT水平稳定、对化疗的影响均较对照组好。
甘草甜素类药物 甘草甜素类药物种类较多在我国应用广泛其降低ALT和AST具有较好效果但同样缺乏严格的临床循证医学资料。国外研究提示在小鼠实验中甘草甜素可用于治疗四氯化碳引起的肝损伤ALT、丙二醛、肿瘤坏死因子(TNF)-α、一氧化氮(NO)合成酶、环氧合酶水平等均明显下降。
新药研发 目前一些外国学者正在针对药物性肝病的可能发病机制研制新药物。细胞色素P450酶是参与I相反应的主要酶系与药物诱导的肝损伤密切相关;肝细胞上的核受体(NR)则控制肝脏药物代谢的所有各相。对P450酶系和NR进行调控是治疗药物性肝病的新思路。
雄烷受体(CAR)、孕烷受体(PXR)和芳香碳氢化合物受体(AhR)均属于NR是肝细胞上亲脂性外来化合物包括药物的主要传感器也主要受到NR调节。有实验证实CAR是APAP代谢与肝毒性的要害调节因子抑制CAR可以阻断APAP的肝毒性也有可能用于阻断其他药物引起的肝损伤。苯巴比妥和茵陈是CAR的配体据研究报告两者还可治疗黄疸和瘙痒。67-二甲基七叶亭主要存在于茵陈中是CAR的激动剂可用于治疗和防备新生儿黄疸其机制为调节胆红素的清除通道包括摄取、葡萄糖酸苷化和分泌过程。
胆汁酸受体(FXR)亦是一种NR是决定淤胆性肝损伤的重要因素。在内毒素导致的淤胆模型中FXR表达减少。遗传性淤胆亦可表现为FXR减少或变异。以FXR为靶位的药物初显较好疗效如FXR合成激动剂GW4064和6-ECDCA可使发生淤胆的啮齿类动物血清生化指标和肝脏组织学明显改善。但这些药物的研究还处于实验室阶段距临床使用有较远的距离。