重视药物性肝病

重视药物性肝病 陈成伟
当前人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中，其中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食品添加剂和环境污染物质。这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出，通常他们生物转化的1相代谢由肝细胞的细胞色素P450(CYP)进行目的是将非极性药物通过氧化还原和水解反应生成极性基团。2相反应为上述生成物与内因性高极性化物质结合，生成水溶性高的物质以利排泄。第3相反应系通过肝细胞毛细胆管膜的转运体将药物代谢产物排泄到胆汁。肝脏是人体最大最主要的生化和脏器，因而也是药物损伤的主要靶器官。

临床上药物性肝损伤屡见不鲜，应引起人们和临床医师足够和广泛重视。药物性肝损害约占黄疸住院病人的2%～5%，占所谓“急性肝炎”住院病人的约10%，在老年肝病中可达20%以上。在欧美国家约占急性肝功能衰竭的30%～40%。在美国，每年发生急性肝功能衰竭（ALF）约2000余例，其50%以上由药物引起，其中36%为非甾体类消炎药引起，特别是对乙酰氨基酚，1998年以来所有ALF病例中该药所致肝损害的比例仍在上升，其中半数以上并非故意伤害，不少患者是联合应用麻醉剂和对乙酰氨基酚所致[1]。临床上实际发生的药物性肝病数远较报道数为多，有人估计为正常报道数16倍。

药物性肝病可区分为可猜测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例有所下降。不过，每年都有一种或更多很有前景的新药被撤销，原因在于几千人的Ⅲ期临床试验中或者更大规模的Ⅳ期临床中存在着不容怀疑和不可预见的肝脏毒性。曲格列酮（trogitazone）等导致急性肝衰竭是典型的事例。除对乙酰氨基酚外，一些抗癌制剂，少数植物或生物碱以及抗生素，在对绝大多数人是安全的并无肝毒性，但却可以引起很少量个体（1/万到1/100万）的肝脏损害。这就是多数药物性肝损害的不可预测性，其发生气制又可以分为：代谢异常和过敏反应两类，即为代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)所为。

分子药理学最新研究表明，CYP存在广泛的遗传多态性，其水平和活性可有较大幅度的差异。这一系统显著的差异性导致了非凡药物在分布与代谢方面的个体差异，这也可以用来解释药物性肝损害的个体易感性。目前还没有较成功的动物模型可用来研究特异质药物性肝损害。人类作为一种群体不宜用于研究对象，因为他们对药物的毒性易感只是很偶尔的。因此，研究特异质药物性肝损害最好的模型是既往有药物性肝损害的极少数人群[2]。2003年成立国际性药物性肝损伤网络（DILIN）专门研究药物性肝损伤问题，这个国际性的组织得到美国国立卫生研究院的国家糖尿病、消化病和肾脏病研究所以及支持，其宗旨为：（1）对临床曾有明显的药物性肝损害并且愿意接受随防和参加相关研究的患者建立档案；（2）研究探索诊断药物性肝损害的更好方法；（3）向科研组织提供志愿登记参加将来研究的患者的基因组DNA，血清和永生化淋巴细胞[3]。这将推动全世界的药物性肝病研究。

药物性肝损伤的机制可纳为：（1）药物的直接损伤；（2）免疫特异质机制损伤；（3）代谢特异质机制损伤和（4）氧应激损伤。而氧应激损伤均参于以上三种以制的作用，最近熟悉到宿主体内的炎症反应可能激发特异质性药物性肝病。这些机制均应得到深入研究并引起人们足够的注重[4]。

临床药物性肝损害常被误诊或漏诊，应引起广泛的重视。长期以来，药物性肝病的诊断一直存在困惑，一方面其发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，轻易被临床医师忽视。另一方面，由于历史的原因，消化科医生临床碰到ALT增高的病人均以病毒性肝炎而转向感染病科，而感染病科的医生的诊断高兴点在常见的病毒性肝炎，或所谓的病因未定的病毒性肝炎，常忽视药物性肝炎的存在。再者，至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。此外，评价药物不良反应仍存在很大争议，评价术语尚无确切限定，常用如符合（compatibie）、提示（suggestive）和无结论（inconclusive）等，使其重复性差。由于药物性肝损害广泛存在，因此对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药，或自己购买的非处方药，有否服用过保健药或中药，这一点非常重要，在应用新药期间如出现异常的ALT增高，应重点考虑药物引起的反应，立刻停药，特别应留意
药物性肝病可在用药后5～90天出现首发症状。此外极度升高的ALT有助于与病毒性肝炎鉴别。

尽管如此，在临床专家的努力下，近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准也不断地得到修正、演变和发展。1978年日本“肝和药物”研究会首先提出了药物性肝病诊断标准；1988年，Danan提出新的方案（欧洲），但该方案比较烦琐，实际操作有些困难，1993年，国际共识会通过改良Danan方案，现多数沿用至今。1997年，Maria提出较简捷改良方案，以期进一步提高诊断的正确性和可操作性。2001年Lucence等回顾性地评价了Danan和Marin各自诊断标准的长处与缺点，两表对免疫机制引起的药物性肝损害评价相关性较好，对假定是特异质代谢机制引起的肝损害评价差异较大。对暴发性肝功能衰竭或死亡病例的评价也大相径庭。结果表明，Danan的诊断表似有较强的辨别能力，评价结果更接近一般临床判定和专家意见。Maria诊断表虽简朴易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚嫌不足。2004年的DDW-Japan会议上，日本肝病学会提出了新方案，在1993年Danan方案基础上增加药物淋巴细胞刺激试验（DLST）[5]。在我国，当务之急是建立药物性肝病的数据库，在此基础上，才能逐渐建立起符合我国国情的诊治共识。

当前急性药物性肝病的诊断率已逐渐提高，但对慢性药物在肝病的认识尚广泛存在不足，实际上，上世纪70年代已认识到药物可诱导与自身免疫性肝炎（AIH）极为相仿的肝损伤，现已知大多数药物性慢性肝炎与AIH相关，故不明原因的慢性肝炎应考虑到药物诱导的AIH，病人所服用的任何药物均应怀疑。慢性药物性肝炎分类应充分考虑其与AIH的相似性特点，因此参照了AIH的一些相关特点和标准分为Ⅰ～Ⅳ四型。

当前，特别应该强调注意中草药、植物性药及其廋身和保健制剂引起的肝脏损害。人们对草药的认识还远远不够，多片面的认可草药的有效性和安全性，却忽视其存在或潜在的毒性。中草药等植物药被认为来自自然，又为非处方药，因此，约2/3的患者没有在医生指导下用药。草药应用时往往有效成分不够清晰，现已发现至少有60种以上的中草药制剂能引起肝脏损害[4]，女性患者肝脏毒性较为常见，在易感人群中可伴随细胞色素酶P450(CYP)的遗传多态性。越来越多的草药潜在肝脏毒性被报道，他们有着不同的机制。如吡咯双烷生物碱(pyrrolizidine alkaloids)可以引起直接的、剂量依靠性肝脏毒性，导致典型的肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstructon syndromeSOS前称肝脏静脉栓塞性疾病），后期可出现肝纤维化或肝硬化。人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的错误观念，因此，继承公众教育至关重要。尤其是要避免肝病患者使用已报道的可能损害肝脏的中草药或其他植物药[67]。

对肝脏毒性的危险性缺乏足够认识仍是目前中毒与药物性肝病数据库迟迟不能建立或健全的原因，也是药物性肝病难以防备的原因。对临床医师来说，最大的遗憾是众多药物引起肝损害资料过于贫乏，且非常散在和缺乏总结，对大多数药物引起的肝损害的确切发生率尚缺少资料，也不可信，因为得不到可靠的流行病学资料支持。即使在美国，FDA所收集的药物副反应资料尽管能获取一些证实能导致肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发生率数据。因为相称部分资料来自个体诊所的自愿报告，因此，估计仅只含10%肝损害病例列入统计。在我国这一工作更为滞后，美国2.5亿人口每年报告药物不良反应28.56万份，我国13亿人口每年药物不良反应报告不足1万份，有9个省市甚至为零，尽管目前情况开始改观。

2005年9月在美国亚特兰大召开了药物性肝病临床专题研讨会，对很多相关问题和面临的挑战作了深入的讨论，对DILIN网络创建的资源表示了充分的肯定和极大的热情[8]。反观我国在这一领域的研究相当滞后。药物性肝病的研究是一个庞大的系统工程，要深入地进行研究，系统地建立和健全中毒与药物性肝病数据库是刻不容缓的当务之急。

参考文献

1、Lee W.M. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology 2004. 40(1): 6-9.

2、Park B.K. Kitteringham NR Maggs JL et al. The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005. 45: 177-202.

3、Hoofnagle J.H. Drug-induced liver injury network (DILIN). Hepatology 2004. 40(4): p. 773.

4、Wolters L.M. and H.R. Van Buuren Rosuvastatin-associated hepatitis with autoimmune features. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005. 17(5): 589-90.

5、滝川一，恩地森一，高森賴雪，他，DDW-J2004ヮ—クショップ药物性肝障害诊断基准の提案，肝臓，2005，46（2）：85-90.

6、陈成伟、姜丽静：草药和植物的肝脏毒性：姚光弼主编，临床肝脏病学，528-537，上海，2004年，上海科学技术出版社。

7、姚光弼，重视中药和草药引起的肝损害，肝脏 2005（10）1：1。

8、Watkins PB Seeff LB Drug-induced liver injury: Summary of a single topic clinical research conference Hepatology200643(3)618-631.