阿尔兹海默病疫苗及抗体临床研究

痴呆症患者每年呈现快速增长趋势，已经成为了一项重要的全球健康问题，由阿尔兹海默病（AD）造成的痴呆症占所有报告病例的一半以上，是造成痴呆症的主要因素。据统计，截止至2050年，全世界范围内预计会有1.5亿人患阿尔兹海默病。每年关于AD的治疗及研究费用超过1亿美元，然而，目前阿尔兹海默病的主要治疗方法还没有确定，只能通过服用一些药物来减轻临床症状。阿尔兹海默病的特征性病理变化包括：大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白（Aβ）在胞外积累形成老年斑（senileplaques，SP）、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结（NFT）、神经元突触功能异常及椎体神经细胞丢失。虽然该病的病理生理机制尚未充分阐明，但是这些病理蛋白在神经功能障碍中发挥重要作用。随着治疗性疫苗用于生活方式相关疾病的研究深入，这些病理蛋白逐渐成为了阿尔兹海默病免疫治疗的重要靶点。本文综述了针对阿尔兹海默病相关病理蛋白的免疫治疗最新进展和未来的研究发展方向。

一、非常规疫苗与AD免疫治疗

传统疫苗通常是针对感染有机体表达的外来抗原，利用相同的基本过程，人们可以利用这种免疫反应来对抗自我抗原，如癌细胞表达的抗原或者对抗完全合成的抗原，如尼古丁或可卡因，这就是“非常规疫苗”领域。因此，疫苗不再局限于感染性疾病的应用，还有可能用于治疗包括癌症、过敏、哮喘、糖尿病、自身免疫、动脉粥样硬化在内的广泛的慢性疾病和肥胖、药物成瘾和神经退行性疾病等。这些疫苗的工作原理是刺激产生中和抗体（或刺激T细胞），来对抗相关的自我或非自我分子。

为了开发成功的AD免疫治疗干预措施，首先需要鉴定作为AD发展的关键驱动因子，然后通过免疫疗法靶向这些分子。二十多年来，通过淀粉样蛋白级联假说，Aβ肽被认为是AD发病和进展的核心分子。淀粉样蛋白级联假说表明，有毒形式的Aβ与神经元死亡和突触衰竭有关，并引发AD病理。Aβ来源于其前体物质淀粉样前体蛋白（APP）。APP是一种跨膜蛋白质，在体内各种组织中广泛存在，在脑组织中的表达量最高。APP代谢产生的Aβ分子具有自发聚合能力，能够在细胞外聚集成寡聚体、纤维和斑块等淀粉样沉积物，诱导细胞凋亡，导致神经细胞的损坏；还可以启动tau蛋白过磷酸化，形成NFT。因此，激活针对Aβ的特异性免疫反应来减少Aβ淀粉样蛋白沉积，就有可能成为预防和治疗AD的一种新措施。

二、阿尔兹海默病疫苗研究

1999年，Schenk等首次利用人的Aβ-42联合弗氏佐剂皮下注射PDAPP转基因小鼠（该转基因小鼠含有人APP基因并可以过度表达，随年龄增长出现类似AD的病理改变），小鼠产生了针对Aβ-42的抗体，老年小鼠类似AD病理症状明显得到改善。基于以上研究结果，Elan公司采用Aβ1-42联合QS21佐剂（AN-1792）开展了临床试验，但在IIa期临床试验中，有部分受试者（7%）出现了急性脑膜炎的现象，试验因此终止。本次临床试验的失败让人们意识到，在研究AD主动免疫时，可以考虑去除T细胞表位，仅保留B细胞表位，让疫苗能够诱导有效的抗体反应而避免Th1型细胞免疫反应。

目前已经进行的AD疫苗临床研究包括ABvzc40，CAD106，ACC-001，AD01，AD02，AD03，UB-311，V-950，LuAF20513，ACI-24。其中只有ABvac40是靶向Aβ40肽C端，而CAD106，ACC-001，AD01，AD02，AD03，UB-311，LuAF20513，ACI-24则靶向AβN端。其中CAD106，靶向前6个氨基酸，ACC-001靶向前7个氨基酸，AD01和AD02模拟前6个氨基酸，UG-311靶向前14个氨基酸，LuAF20513靶向前12个氨基酸，ACI-24靶向前15个氨基酸和一个四棕榈酰化肽，AD03靶向N末端截短并焦谷氨酸化的Aβ。

三、阿尔兹海默病治疗性单克隆抗体

与疫苗接种相比，被动免疫疗法具有潜在的优势：控制剂量、控制抗体的详细形式，以及能够针对难以通过疫苗接种产生适当免疫反应的抗原决定簇的能力。被动免疫已经被用于各种疾病，包括自身免疫疾病，癌症和移植排斥等。

目前已经有多种单克隆抗体正在进行临床试验（表1），包括bapineuzumab，AAB-003，GSK933776，solanezumab，ponezumab，BAN2401，gantenerumab，aducanumab，LY3002813，crenezumab，SAR228810，和MEDI1814等。这些抗体分别靶向Aβ的不同表位，显示出对Aβ单体、低聚物或纤维的不同亲和力。这些单克隆抗体的临床试验结果中，均没有发现统计学上显示出显著减缓认知能力下降，失败的原因可能包括：（1）抗体的剂量太低（2）抗体没有到达Aβ（3）抗体没有清除大脑中的Aβ（4）抗体没有清除Aβ的特殊构象（5）治疗太晚导致患者的认知能力已经永久性下降（6）清除Aβ不能导致认知能力改善。

四、阿尔兹海默病治疗展望

阿尔兹海默病通常发生在生命的晚期，因为它发展缓慢，相较于一些快速发展的疾病，如癌症、感染或儿童疾病等，阿尔兹海默病的变化相对细微，因此，开发一种治疗方式在不影响正常通路的情况下，阻止这些细微的变化极具挑战性。

然而，随着研究者们对Aβ可能的自然功能的了解深入，及改进被动免疫疗法和AD疫苗设计，AD的治疗潜力已经增加。Aducanumab单抗早期试验的成功，证明了疫苗或抗体靶向Aβ单体是不够的，需要靶向Aβ的低聚物。

从长远来看，预防AD还是依赖于疫苗的接种。因此，开发预防或延迟AD发病的疫苗意义非凡。疫苗研究的目标应该是刺激一种模仿自然保护性免疫的免疫反应，而在AD疫苗中唯一安全的选择是使用单一的Th2佐剂