从让「气功大师」死掉的ANCA相关性小血管炎说到甲亢治疗
2017年2月10日，「气功大师」王林因患ANCA相关性小血管炎去世。
这一天，这位自称「气功大师」、「神医」的王林同学，终究还是没能用自己一直鼓吹神吹可包治百病的气功来打败让他丢掉性命的疾病——ANCA相关性小血管炎。
1.抗甲状腺药物的规范化使用
目前，针对甲亢的治疗主要采用以下3种方式：
①抗甲状腺药物；
②131I治疗；
③甲状腺次全切除手术。
其中，甲亢的药物治疗以MMI和PTU为主。
抗甲状腺药物适用人群
抗甲状腺药物适用于病情轻、甲状腺轻中度肿大的甲亢患者。年龄在20岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受于术者均宜采用抗甲状腺药物治疗。
抗甲状腺药物使用方法
起始剂量、减量速度、维持剂量和总疗程均有个体差异，需要根据临床实际掌握。
抗甲状腺药物的副作用不可掉以轻心
ATD的副作用主要有皮疹、皮肤痊痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。
其中，粒细胞减少症是ATD的严重并发症，MMI和PTU发生几率相等，约0.3%左右。治疗中应定期检查白细胞，若中性粒细胞少于1.5x10^9/L应当立即停药。
另外，ANCA相关性小血管炎主要发生在亚洲患者，与服用PTU有关。据观察，PTU可诱发33%Graves患者产生ANCA。故有条件者在使用PTU治疗前应检查ANCA，长期使用PTU治疗者应定期监测尿常规和ANCA。
2.ANCA相关性小血管炎是个什么「鬼」，竟然要了「大师」的小命？
ANCA是抗中性粒细胞胞浆抗体的英文缩写。ANCA相关性小血管炎是一种因小血管管壁炎症和坏死而导致多个器官损害的一组自身免疫性疾病。此疾病甚至比传统的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮还要可怕，它可导致多个器官受损，但是以肾脏和肺受损最严重，常死于慢性肾衰竭和肺部感染。
其实，ANCA相关性小血管炎不仅是一种自身免疫性疾病，也可因抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil,PTU）引起。而PTU和ANCA相关性小血管炎，俨然早已是一对老「冤家」了。
早在2002年，新英格兰医学期刊（TheNewEnglandJournalofMedicine）就报道了一例21岁男性因甲亢而服用PTU致ANCA相关性小血管炎的案例。随后，在2014年9月23日，我国食品药品监管总局发布了第63期《药品不良反应信息通报》，提示长期使用PTU的患者可出现ANCA相关性血管炎这一严重不良反应。
超过20%服用PTU的甲亢患者可出现ANCA阳性，其中10%~20%可出现小血管炎的临床表现。那么，如何发现、诊断及治疗PTU所致ANCA相关性小血管炎？抗甲状腺药物又应如何合理使用呢？
3.慧眼识PTU所致ANCA相关性小血管炎
ANCA相关性小血管炎主要累及小血管丰富的器官和组织，如肾脏、肺、关节等，表现为蛋白尿、血尿、肾功能不全和肾衰竭；咳嗽、咯血、胸闷，肺内阴影；关节，肌肉疼痛以及皮疹、紫癜、斑丘疹甚至皮肤溃疡、坏死等。临床诊断主要依靠血清学检查结果和组织病理检查结果。
丙硫氧嘧啶引起的ANCA相关性小血管炎主要特点如下：
①非特异症状：发热、乏力及体重下降等；
②关节痛、肌肉痛；
③皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；
④五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎；
⑤单神经炎。
当应用PTU后新出现以上临床表现5条中的任意3条；或仅累及肺脏表现为咯血、呼吸衰竭，或仅累及肾脏表现为血尿、蛋白尿及肾功能受损，即诊断患者出现ANCA相关小血管炎的临床表现。
而以下几条也有助于PTU引起的ANCA相关性小血管炎诊断：
①血管炎的症状和体征与使用药物具有时间相关性，并且在停用后缓解；
②血清ANCA阳性，尤其是那些多种抗原阳性的病例；
③去除其他因素导致的血管炎，特别是感染和恶性肿瘤。
一旦怀疑应立即停用PTU，根据临床表现、结合抗体滴度及组织活检等明确诊断，并根据脏器受累程度给予适当治疗。如果有肾、肺等重要脏器受累，需使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，若疗效不显可予血液净化治疗，临床症状缓解后不能再次使用PTU以免复发。
甲亢药物治疗，你不可不知的十个问题
导读：抗甲状腺药物疗法以其疗效确切、简便无创、并发症少、不会造成永久性“甲减”而在临床上应用最广。不足之处是此法疗程长，停药后容易复发。笔者在此就一些相关的关键问题做了简要的叙述，由于全文较长，为方便阅读特分为上下两篇呈现。
抗甲状腺药物、放射性131碘治疗和甲状腺次全切除手术是甲亢的三大治疗方法。其中，药物疗法以其疗效确切、简便无创、并发症少、不会造成永久性“甲减”而在临床上应用最广。不足之处是此法疗程长，停药后容易复发。下面就药物治疗涉及的一些关键问题简述如下：
1、哪些甲亢病人适合采用药物治疗？
药物治疗甲亢的适应症有：①病情较轻、甲状腺肿大不严重者；②年龄在20岁以下、孕妇、年迈体弱或合并严重的心肝肾等病症而不宜手术者；③手术后复发且不宜用放射性131碘治疗者；④放射性131碘治疗后的辅助治疗者。
2、抗甲状腺药物的作用机制是什么？
硫脲类药物是治疗甲亢的基本药物，主要包括丙基硫氧嘧啶（PTU）和他巴唑（MM），其共同的作用机制是抑制甲状腺激素的合成，但对已合成的甲状腺激素不起作用，也不能阻止甲状腺激素的释放。因此，服此类药后需要过1～2周，待甲状腺内储存的激素消耗至一定程度后方能见效，而要将高代谢状态降至正常水平则需要4～8周。此外，丙基硫氧嘧啶可在外周组织抑制甲状腺素（T4）转变为活性更高的三碘甲状腺原氨酸（T3）。
3、抗甲状腺药物（ATD）的特点及用法
丙基硫氧嘧啶的半衰期仅为2小时，药效短，故需每日服药3次；而他巴唑的半衰期为4～6小时，作用可维持24小时，故可将全天药量于早晨一次顿服，疗效等同于每日3次口服。
一般说来，药物治疗甲亢首选他巴唑（甲硫咪唑），因其作用较强、药效稳定、肝毒性小、病人的依从性较好。但妊娠期（主要指妊娠早期）甲亢、T3型甲亢患者则应首选丙基硫氧嘧啶。另外，伴白细胞减少的甲亢病人也宜选用丙基硫氧嘧啶。
4、如何调整抗甲状腺药物的剂量
甲亢的药物治疗可分为“控制”、“减量”和“维持”三个阶段。“控制阶段”，可根据患者病情的轻重给予丙基硫氧嘧啶100～150毫克，每日3次，或他巴唑10～15毫克，每日3次。一般1～2周后起效，经过4～8周可使甲亢症状缓解，Ｔ3、Ｔ4恢复正常，之后进入减量阶段；“减量阶段”可以每2～3周减一次，每次减丙基硫氧嘧啶50～100毫克（或他巴唑5～10毫克），经过2～3个月，当病人病情控制良好，每日丙基硫氧嘧啶用量为25～100毫克，他巴唑为2.5～10毫克时，即可转入“维持阶段”；“维持阶段”至少要持续1.5～2年。须注意的是，在用药的任何阶段，尤其当病人遭受感染或精神受创时，需加大药量，待病情稳定后再逐渐减量。
5、抗甲状腺药物（ATD）有哪些常见副作用？
抗甲状腺药物（ATD）的副作用主要有白细胞减少、肝功能损害及药物性皮疹。因此，在患者用药之前及用药期间需及时化验血常规。
当白细胞低于4×10９/L，中性粒细胞低于2×10９/L时，则须加用升白细胞药物（如利血生、鲨肝醇、维生素B4）。如果经过上述治疗，白细胞仍低于3×10９/L，中性粒细胞低于1.5×10９/L，同时伴有发热、咽痛、关节痛等粒细胞缺乏症状时，患者要立即停药，同时给予粒细胞集落刺激因子，加用有效广谱抗菌素对症治疗，有条件的患者应予消毒隔离，否则会导致严重感染甚至危及生命。
对于药物性皮疹，轻者可加用抗过敏药物或换用其它硫脲类药物，暂不停药。倘若皮疹严重，恶化成剥脱性皮炎，则须立即停药，并采用糖皮质激素治疗。
对于肝功异常，首先要区分究竟是甲亢本身引起的，还是抗甲状腺药物所致。如果肝功异常发生在抗甲状腺药物治疗之前，说明是由甲亢本身引起，可以在保肝治疗的同时，继续应用抗甲状腺药物治疗，患者的肝功将随着甲亢的控制逐渐好转。如果肝功异常发生在抗甲状腺药物治疗之后，说明是抗甲状腺药物所致，是否还继续用药要视具体情况而定：①如果肝功能只是轻度异常，此时可以加用保肝药物，暂不停用抗甲状腺药物，但要密切观察肝功能变化；②如果肝功能损害严重，肝酶进行性升高，则应立即停药，并加大保肝措施力度，可酌情给予激素治疗，待肝功能好转后再换用另一种抗甲状腺药物或改行放射性131碘治疗或手术治疗。
6、如何科学选用甲亢辅助治疗药物？
甲亢的辅助治疗药物主要有β受体阻滞剂、甲状腺素制剂和碘剂，其中碘剂主要用于甲亢的术前准备及甲亢危象的抢救，一般不作为常规用药。这里重点讲讲前两种药物的应用方法：
1）β受体阻滞剂：此类甲亢药物可以减轻病人交感神经兴奋的症状，有效地对抗甲状腺激素过量所致的高代谢表现（心悸、心动过速、兴奋不宁、哆嗦等症状），还在一定程度上减少外周血T4转化为T3，一般作为“控制阶段”的辅助用药，与硫脲类药物配合使用，尤其是在开始治疗的1～2周内，抗甲状腺药物尚未发挥作用时，对改善病人的临床症状疗效显着。但此类药物不是治疗甲亢的根本性药物，不能纠正病因，故不作为长期治疗用药，当心率降到80次/分以下，甲状腺激素水平恢复正常后即可停用此药。需要注意的是，合并支气管哮喘或严重心衰的甲亢病人以及甲亢孕妇应忌用此类药物。
2）甲状腺激素制剂：临床一般是从“减量阶段”开始加用甲状腺激素制剂（即L-T4），目的是为了稳定患者下丘脑--垂体--甲状腺轴的功能，抑制促甲状腺激素（TSH）的分泌，预防甲状腺肿大和突眼症状的加重。此外，还可使甲亢的复发率明显降低。所用剂量为甲状腺片20～60毫克/日或左旋甲状腺素（L-T4）50～100微克/日，此类药物可长期服用，直至与抗甲状腺药物一起停用。需要说明的是，对甲亢病人服用L-T4的做法目前尚存争议，如果服用时机不当或用之过量，反而会加重甲亢。
3）钾制剂：对伴有周期性麻痹(软瘫)的甲亢病人，需查血钾并酌情补充口服氯化钾片，必要时可短期服用10%氯化钾溶液，有助于及时缓解症状。
7、甲亢孕妇用药时应注意哪些问题？
与非妊娠甲亢相比，妊娠期甲亢用药还是有所不同的。丙基硫氧嘧啶（PTU）不易通过胎盘，胎儿致畸风险较低，缺点是可引起严重肝损害；他巴唑（MMI）有一定的致畸性，但肝毒性相对较小。故美国甲状腺学会（ATA）建议，妊娠早期（器官形成时期）首选丙基硫氧嘧啶（PTU），妊娠中、晚期换用他巴唑（MMI）治疗。其次，妊娠期甲亢病人的用药剂量不宜过大，而宜选择最小的有效剂量，使甲状腺功能维持在正常偏高的水平，以免引起母婴甲状腺功能减退，影响胎儿的正常发育。关于甲亢患者的产后哺乳问题，以往认为抗甲状腺药物可经乳汁分泌而影响婴儿甲状腺功能，产后不宜哺乳。但近年的诸多临床研究表明，甲亢母亲服用中等剂量（PTU＜300㎎/日或MMI＜20㎎/日）的抗甲状腺药物（无论是PTU还是MMI）是安全的，不会影响婴儿的甲状腺功能，可以哺乳。但为安全起见，建议患者在哺乳后立即服药，四个小时之后再喂第二次奶，使哺乳与上次服药间隔至少3～4小时，此时乳中药物浓度已很低，对婴儿更加安全。
8、甲亢病人应如何掌握停药指征？
甲亢是一种自身免疫性疾病，其中，甲状腺刺激性抗体（TSAb）是导致本病的主要原因，抗甲状腺药物虽然能在短期内（2～3个月）使甲状腺功能恢复正常，但要使血TSAb转阴却需要较长时间。甲亢的停药指征包括以下几点：①甲亢症状缓解，甲状腺缩小，甲状腺血管杂音消失，突眼改善；②FT3、FT4、TSH正常，TRH兴奋试验恢复正常，TSAb转阴；③疗程达到2年以上；④维持治疗所需药物剂量很小（如他巴唑2.5～5mg/d以下）。达不到上述要求者，应延长抗甲状腺药物的疗程，甚至终身用药，或是改用放射性131碘或手术治疗。停药后复发者可再用抗甲状腺药物治疗，或改用放射性131碘或手术治疗。
9、甲亢治疗过程中需要监测哪些指标？
甲亢病人在治疗过程中，每隔2～4周应做一次甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）检测，同时结合病人甲状腺肿大及突眼的变化情况，作为调整用药剂量的参考依据。另外，抗甲状腺药物可导致白细胞减少，严重者可造成粒细胞缺乏。这种情况大多发生在患者初次用药后2～3个月或再次用药1～2周后。因此，在开始的控制阶段，患者每周至少要化验一次血常规，以保证安全。另外，在治疗前后均应做肝功检查，如果在用药前就有肝功异常，多半是甲亢本身所致，此时不必停药，随着甲亢的控制，病人的肝功可随之恢复正常；如果病人用药前肝功正常，用药过程中出现肝功异常，则可能是药物性肝损害，此时应更换药物或改用其它治疗方法。
10、影响甲亢痊愈及复发的因素有哪些？
影响甲亢痊愈及复发的因素概括起来有以下两点：
1、用药不当，疗程不足：减药过快、间断用药和停药过早是导致病情反复的最常见原因。目前主张在甲状腺功能恢复正常后继续维持治疗1.5～2年，复查甲状腺刺激性抗体（TSAb）转阴后，方可停药。若TSAb阳性，疗程还要延长直到完全转阴，这样才不容易复发。
2、强烈的精神刺激、严重感染、过度劳累、妊娠等应激状态及高碘饮食也是引起甲亢复发的重要因素。
此外，甲亢的复发与年龄、性别也有一定关系。一般来说，年轻的患者、男性比年老的患者及女性更容易复发。