阿兹海默病发病机制的另一种全新理论

《ACS中心科学》刊发一项研究发现：溶酶体贮积存在于阿兹海默病患者的大脑中。神经细胞非常脆弱，容易受到溶酶体大量贮积的影响，研究人员认为这可能是导致阿兹海默病的原因之一。

阿兹海默病是老年人痴呆症中最常见的一种，典型病理特征是脑组织中出现β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。目前大多数阿兹海默病的治疗都是聚焦在这些异常蛋白结构上，效果都不理想。

加州大学河滨分校研究小组发现了一种特殊化学修饰过程，可解释与这种疾病相关的各种病理特征——一种全新理论：阿兹海默症发病机制。

该项目负责人、加州大学河滨分校生物化学与医学部教授瑞安·朱利安指出“关于β-淀粉样蛋白团块的发病机制已经探讨了几十年，但基于该发病机制的数十项临床试验均以失败告终。”

除了蛋白质斑块，溶酶体贮积也存在于阿兹海默病患者的大脑中。神经细胞非常脆弱，几乎不能分裂或再生，容易受到溶酶体影响，特别是当溶酶体大量贮积时。

朱利安教授认为这可能是导致阿兹海默病的根本原因之一。该研究结果发表在美国化学学会期刊《ACS中心科学》上。

溶酶体贮积

溶酶体是细胞内的细胞器，是细胞的“回收站”。蛋白质和脂质被输送到溶酶体，分解成基本组成部件，然后被回输到细胞内，形成新的蛋白质和脂质。为了维持正常生理功能，蛋白质的合成与降解形成了动态平衡。

溶酶体有一个致命弱点：如果摄入的物质不能被分解成小碎片，溶酶体也就不能将其消化。溶酶体对它们不起作用，只能把它们“储存”或“堆积”起来。

细胞也会将这部分溶酶体推至一边儿，然后再生成一个新的溶酶体。如果新的溶酶体也失败，则重复该过程，导致溶酶体在细胞内出现“贮积”。

朱利安教授认为，溶酶体贮积症患者和阿兹海默病患者的大脑在溶酶体贮积现象是相似的，溶酶体贮积症是另一种被广泛研究的疾病。

但是，溶酶体贮积症的症状是在出生后几周内就出现了，通常情况下，患者在几年内就会死去，而阿兹海默病大多发生在老年，因此，发病年龄段非常不同。

长寿蛋白自发修饰

朱利安教授的团队由此提出假设：“长寿”蛋白质（人体若干性能稳定的蛋白质）可以进行自发修饰，但是，最终无法被溶酶体所消化。

特别是随着年龄增长，“长寿”蛋白质出现问题越来越多，这可能是老年痴呆症中溶酶体贮积的原因。如果该假设被进一步证实是正确的，将为阿兹海默病的预防和治疗开辟新的途径。

这些蛋白质的变化发生在其一级结构中，氨基酸会自发获得其原始结构镜像结构。蛋白质长期停留在一种构象时，随着时间推移，就会发生这些自发变化。

朱利安教授强调：由于这些构象发生了改变，无法被识别，因此，蛋白消化酶也无法对这些蛋白质起清除作用。这也就解释了为什么针对淀粉样蛋白沉淀的药物治疗无效。

与阿兹海默病相关蛋白质变化

该研究结果还表明：这种结构变化也发生在β-淀粉样蛋白和tau蛋白中。这两种蛋白都和阿兹海默病的发病相关。这些蛋白质经历的化学过程几乎无法被察觉到，这也是研究人员一直注意到这些变化的原因。

朱利安说：科学界早就知道在“长寿”蛋白质中存在这些修饰，但从未有人研究过这些修饰是否会阻碍了溶酶体分解蛋白质，防止这种情况发生的方法就是回收那些蛋白质，这样就不会在细胞内停留太久，最后无法进行化学修饰清除掉。

潜在的治疗靶标

目前，还没有任何药物针对这种溶酶体自噬过程，探讨治疗老年痴呆症/阿兹海默症。

这一发现也对其他与年龄相关的推行性疾病的治疗产生重要影响，例如，黄斑变性和与溶酶体病理有关的心脏病等。

该项目是由多个机构和不同研究领域科学家、临床医生之间合作完成的，他们为阿兹海默病和其他神经退行性疾病发病机制和确定潜在治疗靶标，开拓崭新的视野