再谈降胆固醇治疗与脑出血风险

不久前欧洲血脂指南刚刚更新，对降胆固醇目标值提出了更为严格的要求：1）心血管低危患者LDL-C控制目标为＜3.0mmol/L；2）中度心血管风险患者LDL-C控制目标为＜2.6mmol/L；3）心血管高危患者LDL-C目标值为＜1.8mmol/L；4）心血管风险极度高危的患者（其定义见下文）LDL-C目标值为＜1.4mmol/L；5）如果动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）患者经过最大耐受量他汀治疗后，2年之内仍出现复发性血管事件，可考虑将LDL-C降至＜1.0mmol/L。

在此背景下，胆固醇过低是否会增加脑出血风险再次成为人们关注的话题。

近年来一些学者曾提出胆固醇“越低越好”（thelowerthebetter）的理念。从哲学原理来讲，这种提法肯定是错误的。黑格尔在《法哲学原理》一书中曾提到“存在的即是合理的”，这句话同样适合于生命科学领域。

在漫长的生命进化过程中，人类体内保留了胆固醇，就说明这是生命所必需的。大量研究表明，胆固醇参与了胆汁形成、多种激素合成以及组织构建等多种生理过程，血管壁的构建同样需要胆固醇的参与。因此有理由推测，如果体内胆固醇水平太低，血管壁的组织结构将会受到不利影响，发生出血性事件的风险将会增高。

著名的卒中二级预防试验SPARCLE研究结束后，关于胆固醇过低是否会增加脑出血风险曾引起国内外学者的广泛讨论。该研究以4731例近期发生缺血性卒中或TIA的患者为对象，随机分组后分别应用大剂量高强度他汀或安慰剂治疗，平均随访4.9年。结果显示，他汀治疗组患者LDL-C从治疗前的3.4mmol/L降低至1.89mmol/L，该组患者致死性卒中降低43%，非致死性卒中降低13%，但出血性卒中相对风险增高66%。

对于这一结论，多数学者认为虽然本研究中积极应用他汀降低LDL-C增加了出血性卒中风险，但从各种类型卒中发生率来看，其获益远大于风险，不应因此否认应用他汀强化降低胆固醇水平对改善患者远期预后的有益作用。此后陆续完成的多项降胆固醇治疗试验并未发现相同现象，关于降胆固醇治疗与出血风险增加的争议曾一度被搁置。

不久前发表于NEUROLOGY杂志的一项研究（DOI:https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007454）再次提出了胆固醇水平过低与脑出血风险增加的问题。这是一项以女性健康研究（Women'sHealthStudy）中27937例受试者为基础的前瞻性队列研究，平均随访19.3年。结果发现，与LDL-C水平为2.6-3.4mmol/L的受试者相比，LDL-C＜1.8mmol/L的受试者发生脑出血的风险增加1.17倍。结论认为女性LDL-C水平过低可能与脑出血风险增加有关。

对于这一研究结果需要从两方面看：如前所述，从理论上讲胆固醇水平过低可能对人体健康产生某些不利影响，所以降胆固醇治疗并非“越低越好”。然而，否认“越低越好”的理念不等于否认“低一些更好”。迄今为止所完成的多项强化降胆固醇试验，仍未探及LDL-C的低限。

现有研究证实，在ASCVD患者的LDL-C低于1mmol/L时继续降低胆固醇水平仍会有进一步获益。这就是说，将LDL-C降低至1mmol/L是安全且有效的。近年更新的欧洲指南以及美国内分泌学会指南等推荐将极度高危患者的LDL-C水平控制在1.4mmol/L以下，这是基于现有研究证据所做出的推荐建议，是有循征医学基础的。不久前公布的ODYSSEYOUTCOMES最新亚组分析显示，把LDL-C降至0.4mmol/L以下获益更为显著，且不良事件发生率并未增高，再次证明积极控制胆固醇的合理性。

实际上，在临床实践中，遇到LDL-C严重降低（例如低于0.5mmol/L）的患者，医生也不会继续为患者进行降胆固醇治疗。还有一个问题需要注意，前瞻性队列研究的证据力度不能等同于设计严谨的前瞻性随机化对照试验，因此其研究结论还需要更多研究证实。很多高龄衰弱的患者、特别是肿瘤等消耗性疾病患者，本身就是脑出血的高危人群，并且往往同时伴随着胆固醇的降低，因此对于这项前瞻性队列研究所发现的脑出血与LDL-C之间的关联的临床意义也需审慎辨析。

基于上述分析可以认为，对于心血管风险严重增高的患者，将LDL-C降至＜1.4mmol/L甚至＜1.0mmol/L是安全且有效的。虽然目前尚不能排除过低的胆固醇水平与脑出血事件增加之间存在着或多或少的联系，但其净获益是肯定且显著的。因此对于心血管风险显著增高的人群不能因噎废食，毕竟缺血性心脑血管事件是我国居民致死致残的主要原因。