卒中是由于脑部血管突然破裂或因脑血管阻塞导致血流中断而引起的脑缺血、缺氧的一种疾病,包括出血性和缺血性卒中。具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点,给个人、家庭、社会带来沉重的负担。10月29日是世界卫生组织设立的“世界卒中日”,关注引起卒中的危险因素尤为重要。
心房颤动(房颤)导致心脏血栓脱落,阻塞脑血管,是缺血性卒中的重要病因。房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%[1]。因此加强对房颤相关卒中的认识和预防,势在必行。合理的抗凝治疗是预防房颤相关卒中的有效措施,但同时可能会增加出血风险。因此,必须合理、规范地使用抗凝药物。
华法林
华法林是房颤患者卒中预防及治疗的有效药物,已成为瓣膜病房颤的标准治疗。有研究显示,华法林与安慰剂相比,可使非瓣膜病房颤患者卒中的相对危险度降低64%,缺血性卒中相对危险度降低67%[2]。但由于华法林的吸收、药物动力学及药效学容易受遗传和环境因素(例如药物、饮食、各种疾病状态)影响,导致在我国非瓣膜病房颤患者中的应用率偏低。
1.初始剂量
与西方人群比较,亚洲人群对华法林的肝脏代谢酶的差异较大,中国人群平均华法林剂量低于西方人群。建议中国人群的初始剂量为1~3mg,在2~4周达到目标范围。老年人、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险的患者,初始剂量可适当降低。为防止过度抗凝,通常不建议给予负荷剂量。
2.华法林抗凝作用监测
通过定期监测国际标准化比值(INR)来调整华法林的剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0~3.0,此时出血和血栓栓塞的危险性均最低。首次服用华法林后2~3天应给予INR监测。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次,待INR稳定后,可以每4周监测1次。
3.剂量调整
初始剂量治疗1周INR不达标时,可按照原剂量5%~15%的幅度调整剂量,并连续(每3~5天)监测INR,直至其达到目标值(INR2.0~3.0)。一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量,但应寻找原因,并在短期内复查。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量,可升高或降低原剂量的5%~15%,调整剂量后应注意加强监测。
新型口服抗凝药(NOAC)
NOAC包括Xa因子拮抗剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和凝血酶抑制剂(达比加群),具有不需常规监测抗凝强度、口服吸收快、半衰期短、停药后抗凝作用消失快、不受食物影响等优点。对于非瓣膜病房颤患者的抗凝治疗,《2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南》中NOAC不仅作为一级推荐,而且作为优先推荐使用(Ⅰ,A)[3]。
1.利伐沙班
(1)适用人群和剂量
对于CHADS2评分≥1分且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者,建议利伐沙班20mg,1次/天;
对于肌酐清除率(Ccr)在30~49ml/min的患者,建议给予15mg,1次/天;
对于Ccr在15~29ml/min的患者,抗凝治疗应慎重,如需要可给予15mg,1次/天)[4]。
(2)禁忌证
有活动性出血;
伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害,包括肝功能分级标准(Child-Pugh)B和C级肝硬化;
孕妇及哺乳期妇女;
Ccr<15ml/min;血小板<20×109/L者禁用[4]。
(3)漏服的处理
漏服12小时内,补充漏服剂量;超过12小时,无需补服,按原计划服用下一次药物。
2.达比加群
(1)适用人群
可用于CHADS2评分≥1分的非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞的预防。
(2)剂量
150mg,2次/天适用于大部分患者。
110mg,2次/天适用于出血风险较高的患者,如HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(Ccr30~50ml/min)者[5]。
(3)禁忌证
重度肾功能不全(Ccr<30ml/min);
有显著的活动性出血或合并明显大出血风险的疾病;
联合使用环孢菌素、伊曲康唑、全身性酮康唑、他克莫司和决奈达隆;
联合应用任何其他抗凝药物。
(4)漏服的处理
距离下次服药时间>6小时,可补充漏服的剂量;
距离下次服药时间<6小时,直接服用下一次剂量。
不必因补充漏服剂量,而使用双倍剂量。
不同抗凝药物的替换治疗
1.华法林替换NOAC
口服华法林需等待5~10天,INR才能达到目标治疗范围(2.0~3.0),且个体差异较大。因此,华法林应与NOAC重叠使用一段时间,直到INR达到目标治疗范围才能停用NOAC。不推荐给予华法林负荷剂量。已停用NOAC并单独使用华法林时应在停用NOAC24小时后再测一次INR,以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标治疗范围。
2.NOAC替换华法林
当INR<2.0时,应立即开始NOAC治疗;
当INR在2.0~2.5时,可第2天开始NOAC治疗;
当INR>2.5,应根据INR的实际值和华法林的半衰期(36~42小时)估计INR降到2.5以下所需的时间,并根据再次测定的INR值决定NOAC开始治疗的时间。
3.NOAC不同种类的替换
在计划下一次服用原NOAC时,即可开始服用更换的另一种NOAC并停用原NOAC。