心律失常药物治疗与进展

 治疗观念的变化
 
    纠正心律失常应与病因治疗并重。心律失常的病因有多种，但只要能延缓或逆转重构。就能减少或防止心律失常复发。因此一些非经典的AAD[如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂，甚至他汀类药物]被用于心房颤动 (AF)和猝死的防治。β受体阻滞剂用于拮抗交感活性过高诱发的各种心律失常。
 
    CAST试验使我们认识到，药物治疗终点评定不能再以心律失常消失为准，不能以替代指标评价AAD抗心律失常远期效果。
 
    经典AAD都以离子通道为靶点，既可纠正心律失常．又有致心律失常的作用，因此在洽疗上要权衡得失。
 
    药物治疗作用：(1)控制心律失常急性发作；(2)辅助复律治疗，减少电复律后心律失常复发：(3)不接受心脏转复除颤器(ICD)、消融治疗患者的替代治疗，或已置入ICD或已接受消融治疗者的补充治疗；(4)不危及生命、但有症状的心律失常(如早搏、非阵发性心动过速等)，采用AAD缓解症状。
 
    AAD虽然种类很多，但常用的不多，一些新型的Ⅲ类AAD在国内尚未应用。因此关键在于用好现有药物。
 
心律失常药物治疗
 
    早搏治疗
 
    对于急性心肌梗死频发室性早搏患者(>5次／min)，曾建议预防性应用利多卡因，但效果不佳，20世纪90年代已放弃。陈旧性心肌梗死单纯室性早搏也不再推荐应用I类AAD。对心脏结构正常的早搏，现在一般也不主张应用AAD。
 
    阵发性室上性心动过速
 
    多为房室结折返(AVNRT)和房室折返(AVRT)，药物治疗主要用于终止发作。 AVNKT应用腺苷6～12 mg静注，也可静注维拉帕米5 mg／5 min： AVRT房室结正向传导，可用腺苷终止。如已知是AVRT，则改用普罗帕酮。腺苷可诱发AF。维拉帕米诱导房室结逆传，形成宽QRS波心动过速。
 
    阵发性房性心动过速
 
    较少见，可首选腺苷终止发作，腺苷有禁忌或无效时静注普罗帕酮，后者禁忌时应用胺碘酮。
 
    慢性心房扑动
 
    不多见，典型心房扑动低能量电击即可转复。国外常用依布利特静注1 mg／10 min．不推荐普罗帕酮，以免减慢心房扑动率，造成1：1房室传导；为减少电复律后复发，必要时可选用胺碘酮静注或口服。
 
    阵发性交界性折返性心动过速 (PJRT)和非阵发性交界性心动过速
 
    前者可静注普罗帕酮75～100 mg／10 min；后者一般可随着病因消除而自愈。
 
    AF复律和控制室率治疗
 
    初发AF，心室率较快，多有症状，尽可能在48 h内复律，特发性或孤立性AF可用普罗帕酮300～600 mg顿服，心脏结构异常或心功能不全者选用胺碘酮静注，既能复律，又能减慢心率，也可选用依布利特静注。48 h内AF药物转复成功率可达约70％。如无复律条件，心力衰竭者应用西地兰O．2-0．4 mg静注减慢心率，心功能良好者可用β受体阻滞剂或地尔硫卓。
 
小于7天的AF药物复律成功率约50％，但需抗凝(可用华法林、肝素或低分子肝素)，转复药物根据病情可用依布利特(I，A)、胺碘酮(Ⅱa，A)静注、普罗帕酮口服或静注(I，A)，室率控制多精洋地黄或B受体阻滞剂。
 
  大于7天的AF自发转复成窦性者极少，单纯药物转复成功率也不高，多需在药物干预下电转复，还需华法林抗凝(INR 2．0-3．0)，复律可选静注依布利特或规范应用胺碘酮(Ⅱa，A)。
 
  除孤立性或特发性AF外，心脏结陶异常尤其是心功能不全的持续性AF，心率控制和抗凝是基本治疗，而重建窦律和维持窦律是选择性治疗。
 
  窒性心动过速药物治疗
 
    关键取决于血液动力学是否稳定。如无脉性室性心动过速(室速)，则立即阻复律终止。如血液动力学稳定，则治疗的分界点在于QRS波是多形的还是单形的。单形性室速治疗选择视心功能而定，如为特发性室速，心脏无结构异常，终止窒速可静注普罗帕酮；如心脏无结构异常，左室射血分数(LVEF)< 4O％，则宜选择胺碘酮静注150 mg／lOmin，必要时重复直至心动过速终止，0.5—1．0 mg／min静滴，24 h用量不超过2000 mg。多形性室速治疗选择视QT间期而定，QT正常者多为心肌缺血，重症心肌炎、严重低排状态，可选胺碘酮、利多卡因(1I b)治疗；QT延长者，如为低钾、药物因素引起者，静注硫酸镁、补钾、苯妥英钠或异丙肾上腺素起搏治疗，如轴长QT间期综合征引起，则用足量β受体阻滞剂，控制或减少反复电击。
 
  室速也有复发倾向，并可恶化成心壁颤动，因此远期预防复发是减少猝死的关键。心功能不全，LVEF<40％，QRS披>120ms者置入ICD优于远期药物眙疗，药物多选胺碘酮负荷10 g／10 d后，0．2～0．4／d，口服维持。长QT综合征战Brugada综合征患者尚无有效的药物防治，也是置入ICD的适应证。
 
  近10年来，心肌梗死、心力衰竭、心肺复苏的室性心律失常猝死治疗指南都推荐应用胺碘酮，利多卡因降为Ⅱb级推荐。心肌梗死、心肌病、心力衰竭昏的非持续性室速治疗策略与持续性室速相同。
 
抗心律失常药物促心律失常

  抗心律失常药物可引起或加重心障失常，称为致心律失常的作用，其表现原有的心律失常发作频率增加、以前非持续性心动过速变成持续性心动过速，甚至变成不间断性，出现新的心律失常。发病的电生理机制为复极时间延长，形成旱后除极电位，产生尖端扭转性室速(TdP)。也有IC类AAD造成室内传导延缓，发生不间断室速。致心律失常事件多见于药物起始治疗后几天，或药物加量后。其发生率为5％～10％。心力衰竭增加促心律失常发生率，心力衰竭应用洋地黄、利尿剂增加AAD的敏感性，心肌缺血、心肌梗死也是致心律失常易患因素，心肌梗死者不允许应用普罗帕酮、氟卡尼(Ⅲ级推荐)。治疗前QT间期>480 ms不推荐Ikr阻滞剂(索他洛尔、依布利特、多非利特)，治疗后QT间期>550 ms应停用或减量Ikr阻滞剂。IC类普罗帕酮应用后QRS波增宽20％．也应减少剂量。原因不明的宽QRS波心动过速禁用维拉帕米(维拉帕米敏感室速例外)。
 
抗心律失常药物的展望
 
    I、Ⅱ、Ⅳ类AAD发展不大，Ⅲ类AAD研究较活跃，近20年来开发了不少新药，如依布利特、多非利特等，都已经在临床应用。不足之处在于它们均为选择性Ikr阻滞剂，在QT间期延长同时均增加跨壁复极离散，诱发TdP。因此Ikr阻滞剂恐怕不是理想的发展方向，近年来Ⅲ类AAD的开发方向可能如下：
 
    按胺碘酮模式开发多通道阻滞剂
 
    此类药物包括Dronedrone，其结构和电生理作用与胺碘酮相似，但不含碘，已进入临床Ⅲ期试验：另一个阻滞剂为SSRl49744，其结构与胺碘酮不同，但电生理作用覆盖了I～Ⅳ类AAD，在AF治疗上已进入Ⅱ期临床试验。
 
    开发混合性钾通道阻滞剂
 
    Ikr通道在内中外三层心室肌均质性分布，但中层心肌量大，因此应用Ikr阻滞剂后QT延长，主要来自中层心肌，由此复极离散加大，如在Ikr阻滞的同时又阻滞Iks，而IkS主要分布在心外膜心肌，因此Ikr-Iks混合阻滞，虽有QT延长，但复极离散减少，TdP的发生率就下降，属于此类药物有Azinilide已用于AF治疗，不发生TdP。
 
    开发选择性靶通道阻滞剂
 
    Ikur为心房肌钾电流，心室肌无此通道。因此Ikur选择性阻滞剂只作用于心房，不延长QT间期，属于此类药物有AVE0118，也已用于AF治疗。

赵永辉   副主任医师 副教授
河南省人民医院  心血管内科