EGFR-TKI靶向药物治疗 安全性耐受性

一、安全性和耐受性概念辨析

首先，安全性和耐受性有何不同？我们从定义上看，安全是指不受威胁，没有危险、危害和损失；耐受是指忍耐和经受的住。因此通俗的来讲，我们可以理解药物安全性是指药物对机体重要器官（心、肺、肝和肾等）的副作用，明显影响相关脏器功能，甚至危及生命；耐受性是指患者对用药之后出现的一些表观副作用能否接受，如皮疹，腹泻，脱发等，程度相对轻微，更多的影响到患者的生存质量。

同时，对于药物安全性，我们需要关注药物和药物之间的相互作用，因为患者可能会合并多种疾病，需要合并用药，人体内细胞色素P450（CYP450）酶系参与了70%~80%的药物代谢，90%以上的药物相互作用由CYP450酶活性改变引起，既往研究显示，21%的不良反应源自于药物相互作用，合并用药时更要关注所用药物的药效和毒副作用的增减。因此，对于医生，我们更关注的是药物的安全性；对于患者，他们更关注的是用药后自身的感受，能否忍受药物导致的皮疹、腹泻等主观感受比较强的不良反应，显著影响着患者对治疗方案的依从性。

二、第二代EGFR-TKI对重要脏器的损伤更少，安全性更好

目前，EGFR-TKI显著改善了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗现状。临床中有多种EGFR-TKI在使用，包括第一代药物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）；第二代药物（阿法替尼、达可替尼）；第三代药物（奥希替尼）。参考已上市药物的说明书及临床研究数据，EGFR-TKI最常见的不良反应为皮疹、腹泻、口腔炎、甲沟炎、恶心、呕吐等皮肤或消化道黏膜反应等，少见的副作用包括肝功能损害、间质性肺炎和心肌毒性等。

从中我们不难发现皮疹、腹泻、口腔炎和甲沟炎等不良反应，对患者机体功能影响相对较弱，只是患者个人主观感受明显。但是，肝功能损害、间质性肺炎和心肌毒性等可能严重影响重要脏器功能，一旦发生，多数需要停用抗肿瘤药物，且处理较困难。

第一代和第三代EGFR-TKI的上述常见不良反应发生率低于第二代药物，患者用药后具有较好的耐受性。但是，需要强调的是，第一代EGFR-TKI所致的间质性肺炎、肝功能损伤、肾衰竭以及第三代EGFR-TKI奥希替尼导致的心脏毒性（QT间期延长，射血分数降低）、血小板计数下降、白细胞和中性粒细胞减少等发生风险较高，明显影响患者用药安全，必须引起临床医生的重视。

而且，一旦出现心、肺等重要脏器功能损伤，势必需要停用相关药物，进而影响患者的治疗效果。阿法替尼和达可替尼为泛HER家族抑制剂，腹泻、皮疹、口腔炎和甲沟炎等皮肤和消化道黏膜相关不良反应的发生率较高，程度相对严重，但阿法替尼和达可替尼极少导致间质性肺疾病、肝损伤及心脏毒性，相比其他几类药物，安全性更好。

对于影响患者用药安全性的不良作用，多数情况需要停药或者换药处理，同时需要采取一定的治疗措施干预受损的脏器功能。而对于耐受性相关的不良反应，通过给予相应的对症处理药物或者减少EGFR-TKI剂量，大部分皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔炎等不良反应均可以得到良好控制，进而患者可以耐受并继续用药治疗。已有研究数据证实，对于第二代EGFR-TKI，耐受性指导下的剂量调整能保持患者获益，如阿法替尼减量至30mg，达可替尼减量至30mg或15mg，患者的耐受性显著改善，且不影响其治疗效果。同时，针对患者耐受性不良反应的干预，传统中药的内饮和外敷可以起到很好的对症治疗效果。

三、阿法替尼不经过肝药酶代谢，药物间相互作用更少

除上述药物本身相关的不良反应外，肺癌患者在治疗过程中，经常需要合并使用多种药物。而药物之间的相互作用，可能增加EGFR-TKI的不良反应或者减弱药物疗效，同样需要临床医生予以关注。众所周知，现有EGFR-TKI的代谢途径和作用机制有所差别，下表简要总结了不同EGFR-TKI在体内的代谢途径以及作用酶。可见阿法替尼不经过CYP450酶系代谢，而其他的EGFR-TKI均需要经过某一种CYP酶亚型代谢。

如前文所述，CYP450酶系参与了体内70%~80%的药物代谢，因而EGFR-TKI必然会与其他经过相同CYP酶代谢的药物产生相互作用，进而影响药物治疗效果或者产生药物不良反应。

从这一方面考虑，在现有EGFR-TKI中，阿法替尼具有更好的安全性。因为阿法替尼不通过肝药酶代谢，而很多内科常见疾病的用药通过肝药酶代谢，因此阿法替尼与合并用药之间会产生相互作用的药物明显减少，大概有50多种。但其他EGFR-TKI均通过肝药酶代谢，合并用药时会产生相互作用的药物可达100种以上，其中包括了常用的呼吸科、心血管科和内分泌科用药。

四、总结

综上所述，在目前上市的EGFR-TKI中，阿法替尼具有更好的用药安全性，并且在不影响疗效的情况下，可以通过调整剂量来提高患者的耐受性。权衡患者治疗的获益和风险，及经济条件，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，一线阿法替尼治疗是更好的选择