作者：admin发布时间：2010-04-22 09:10浏览：
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(一)发病原因
尚不明确，下列外源或内源性因素可能与HUS的发病有关。
1.分型 随着对本病认识的深入，目前大家接受的分型如下：
(1)腹泻后HUS(post-diarrheal，D+HUS)：占全部HUS的90%左右，又称典型表现，有小流行，也可见散发。腹泻时常伴血性大便。和志贺类毒素(Shiga-like toxin，SLT)产生的细菌有关，而其中绝大多数由大肠埃希杆菌0157：H7(E.0157：H7)引起。
(2)无腹泻HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：约占10%病例，又称非典型发作，分为：
①继发性HUS：本病在儿童中少见，英国Fitzpatrik报道192例HUS中有D-HUS 23例占12%;加拿大一组226例HUS患儿中，仅有D-HUS 12例占5.3%。病因中最常见感染为链球菌肺炎或败血症，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染，原发及继发的肾小球病变(如SLE)，药物(如可卡因、奎宁、丝霉素、环孢素、FK-506等)，骨髓移植，肿瘤，胶原血管病，AIDS等。无季节差异，常有前驱症状。
②特发性HUS：原因不明，多为散发，常有遗传家族倾向。未发现有确切的前驱感染，表现为常染色体显性或隐性遗传。本型病死率高，且发展为ESRD更为常见，复发占20%左右。
2.病因
(1)感染:是诱发儿童HUS的首要因素，细菌感染如大肠埃希杆菌、志贺痢疾杆菌、肺炎链球菌和沙门菌及病毒感染，包括柯萨奇病毒、埃可病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)均可诱发HUS。有资料表明，出血性大肠埃希杆菌(EHEC)0157：H7是引起一些地区流行性感染性腹泻相关的HUS的主要病原，0157：H7主要存在于家畜肠道、未煮熟透的肉类和未经消毒的牛奶。儿童暴发流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高达53%的患者发生HUS。
(2)药物:以长春新碱、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂等抗肿瘤药物较为多见，环孢霉素等免疫抑制剂也可诱发HUS。
(3)器官移植:骨髓移植及肾移植后均可发生HUS，发生率分别为3.4%和6%～9%。一旦发生骨髓移植后HUS，预后凶险，可能与大剂量化疗、放疗、排异反应、感染等有关。
(4)免疫缺陷病:如先天性无丙种球蛋白血症和胸腺无淋巴细胞增生症。
(5)遗传因素:HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相继发病。目前认为HUS为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传。家族性HUS预后不良，病死率达68%。
(6)其他:一些自身免疫相关性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂抗体综合征及恶性肿瘤均可引起HUS，成人多见。
(二)发病机制
1.发病机制 HUS的发病机制尚不详。不同致病因素引起HUS的发病机制不尽相同，但毛细血管内皮细胞损伤是其共同的致病途径。受损的内皮细胞启动凝血系统，致血小板在局部聚集、血栓形成和纤维蛋白沉积，使红细胞和血小板流经时遭受机械损伤而破坏，引起微血管性血栓、溶血性贫血和血小板减少;在肾脏，微血管性血栓致肾内循环障碍，进而发生急性肾功能衰竭。近年的研究认为HUS发病机制涉及以下几个方面：
(1)内毒素致内皮细胞受损：EHEC在肠道内产生内毒素主要有两种：一是志贺样毒素(shigalike toxin，SLTs)，又称维罗毒素(verotoxin，VTs)，可结合到内皮细胞表面的糖脂质受体(globotriaosylceramide，CB3)上，经吞噬进入胞浆后分解为A链和B链。A链可裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障碍致细胞受损或死亡;SLTs尚有诱导肾细胞凋亡作用，细胞凋亡在HUS的发病过程中起一定作用，且凋亡细胞数与疾病严重度相关。另一种为细菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通过上调纤溶酶原激活抑制剂(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下调血栓调节素表达而损伤内皮细胞，促进血栓形成。LPS尚可促进白细胞和血小板黏附在内皮细胞上。
(2)细胞因子作用：许多细胞因子参与HUS发病，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β等释放增加。TNF可诱导上皮细胞促凝血活性及GB3受体表达;IL-6是疾病活动性的一个标志物，与疾病严重程度和预后有关;IL-8是一种白细胞激活剂，白细胞激活后释放弹力蛋白酶，使其与内皮细胞黏附性增高，参与发病并加重病损。
(3)前列环素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常内皮细胞可合成PGI2，具扩张血管和抑制血小板聚集作用，与促进血小板凝聚的TXA2保持动态平衡。本征患者PGI2低下，可能与发病有关，推测病儿缺少某种刺激产生PGI2的血浆因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人对PGI2降解加快有关。
(4)凝血与纤溶系统异常：促血小板凝聚物质如血小板激活因子(PAF)、异常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚体等增多;血小板释放产物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;内皮细胞释放组织因子，激活凝血系统，微血栓广泛形成;纤溶破坏，D-二聚体和PAI降低。
(5)其他：有学者注意到，内皮素-一氧化氮轴和免疫功能紊乱在HUS的发病中也可能起到一定作用。
2.病理改变 肾脏病理改变以血管内血小板聚集伴纤维素沉积、微血栓形成为特点，分3型。
(1)肾小球型：小儿多见，肾小球毛细血管内皮细胞肿胀、脱落，内皮细胞下间歇增宽，可见系膜细胞插入现象。肾小球毛细血管腔狭窄、有微血栓形成和节段性纤维素性坏死。
(2)血管型：以入球小动脉、小叶间和弓状动脉分支为主，可见动脉内膜水肿、纤维素坏死、血管腔内血栓形成，血栓机化、血管内膜葱皮样增生。
(3)皮质坏死型：是较大的。肾内动脉血栓形成和闭塞的后果。免疫荧光检查可见肾小球内纤维蛋白原沉积，有时见IgM及C3沉积在肾小球毛细血管壁。
临床表现典型者常有前驱症状，以胃肠道表现为主，多有腹痛、腹泻和呕吐，可有发热、嗜睡、乏力、食欲不振等非特异性表现。腹痛严重者伴腹肌紧张，酷似急腹症;腹泻可为水样便，多见血便和黏液便。此期多持续数天至1周，偶有达2个月者。
前驱期后经数天无症状期进入急性期，出现溶血性贫血、急性肾功能衰竭和血小板减少。患儿明显苍白，临床所见黄疸不显著或仅面部呈柠檬黄色。初期可屡有溶血危象发生，于数小时内血色素下降30～50g/L;急性肾功能减退临床表现轻重不一，轻者仅短暂尿量减少，肾功能轻度减退，但多数患儿呈少尿性急性肾功能衰竭，少尿可持续达2周甚至2周以上，同时有氮质血症、代谢性酸中毒、高血钾等其他急性肾功能衰竭的表现，并可由于贫血、高血容量和电解质紊乱等引发充血性心力衰竭;血小板减少致出血倾向，以消化道出血为主，可见皮肤瘀斑，偶见硬脑膜下或视网膜出血。
由于HUS存在广泛的微血管血栓形成，可导致多系统损害，除胃肠道和肾脏外，尤以中枢神经系统受累多见，是最常见的死因。神经系统症状表现有激惹、嗜睡、焦虑、紧张、幻觉、定向障碍、惊厥和昏迷，部分留有神经系统后遗症，如学习困难、行为异常，严重者可见智力低下或癫痫。心血管系统受损表现为高血压、心律失常和心功能不全;胰腺受损者可出现暂时性或永久性胰腺内分泌机能不全;可有短暂的肝损害，偶见胆汁淤积性黄疸;肺、肌肉、皮肤及视网膜损害少见。
若有：①少尿大于14天;②无尿大于7天;③肾外器质性损害，则考虑为严重病例。与志贺菌感染相关的HUS病人，病情严重。在胃肠炎和这个综合征之间没有间隔时间，而且经常有DIC，预后不良，病死率高。
1.D+HUS临床特点 发病以婴幼儿最为多见，阿根廷报道发病年龄<2岁占90%，性别无明显差异，夏季多见且有小流行。
(1)前驱期：D+HUS患儿均以腹泻、呕吐、腹痛起病，可有水样或血水样便。前驱期一般为4天左右，经过1～5天(也可达数周)无症状期而进入急性期。
(2)急性期：常以呕吐、腹泻、无力、低热起病，继之出现苍白、黄疸、皮下瘀斑、少尿，少数有抽搐。60%病人少尿持续1周左右，无尿有半数病人持续3天左右，重症病人进入无尿性肾功能衰竭。半数以上病人伴高血压。1/3患儿有中枢神经系统受累，包括运动，肌肉张力改变，共济失调，抽搐，偏瘫等。3%～5%出现脑水肿及昏迷，也是急性期最常见的死亡原因之一。40%病人可伴肝、胰损害，其他如心、肺、肌肉、皮肤及视网膜均可受累，但较为少见。
Siegler等累积20年对D+HUS临床经验，给严重病例定义为：年龄<2岁，前驱期即出现无尿，无尿持续7天以上，少尿大于14天，白细胞计数高于20×109/L及伴有肾外损害者(肾外损害约占25%，主要指神经系统受损如抽风、昏迷等)。
Caletti等对30例有持续蛋白尿，高血压及肾功能减退的D+HUS患儿，进行平均11.2年的追踪，并进行了肾活检，结果指出：17例为局灶性节段性肾小球硬化伴透明样变，9例为弥漫系膜增殖性肾炎，2例为弥漫性肾小球硬化，2例为轻微病变。
2.继发性HUS 本病在儿童中少见，最常见感染为链球菌肺炎或败血症，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染等。无季节差异，前驱症状最常见为上呼吸道感染，呕吐、发热、贫血、尿道感染、惊厥等。
临床表现除HUS三联征外，高血压突出，神经系统损害严重，ESRD多见，且复发率高。病理改变与D+HUS主要区别为小动脉病变突出，血管内皮细胞增生及系膜细胞增生均较D+HUS显著。对D-HUS复发病例肾活检发现，肾小球小动脉内皮细胞及肌层细胞增殖，类似高血压改变。
患儿有前驱胃肠症状史，临床见急性溶血性贫血、血小板减少和肾功能急性减退，表现为苍白、尿量减少，尿检红细胞、蛋白及管型，血象呈贫血，血小板下降，涂片见异型红细胞和碎片，血生化示急性肾功能衰竭改变，即可诊断本症。本病的诊断依据是：
1.溶血性贫血 微血管病性溶血性贫血的证据。
2.血小板减少。
3.凝血异常 凝血酶时间延长，FDP升高。
4.进行性肾功能损害 BUN和Scr逐渐升高，同时有蛋白尿、血尿、管型尿。
5.有先驱感染 本病常有先驱感染依据，多见婴幼儿，在成人多见于孕妇及产后。
6.病理变化特点 肾活检见到毛细血管腔内有血小板聚集及血栓形成，肾小动脉呈水肿及纤维素样坏死。
1.发生HUS的预兆因素 CRP>1.2mm/dl,白细胞>11.0×109/L,体温>38℃。这三项指标被认为是E.Coli感染后发生HUS的预兆因素。
2.发生HUS的危险因素 Bell等认为病初3天抗生素(制动剂)的应用、年龄<5.5岁、呕吐严重、白细胞>13×109/L发生HUS的危险比对照组高7～8倍。
3.发生D+HUS的高危参数 在细菌感染的胃肠炎后, 低水平的新蝶呤和高水平的IL8及特别低水平的IL10都是发生D+HUS的高危参数。
4.其他 国外学者认为如果存在低酰基鞘氨醇三己糖血症,在VTEC感染后有HUS的高发病率。
5.HUS的保护基因 Shimazu等报道B抗原的表达对HUS的发病有一种保护作用。
1.血液检查严重的溶血性贫血 在数天至数周内可发生反复的溶血，网织红细胞增加，髓母红细胞增加。亲血色蛋白减少。血常规示血红蛋白和血细胞比容下降，血小板下降，持续数天至数周。末梢血涂片 可见到怪异形状红细胞、盔形细胞和破碎的红细胞。生化检查示有代谢性酸中毒、高血钾、高血磷和低血钙、稀释性低血钠，氮质血症，胆红素及转氨酶增高，总蛋白和白蛋白降低。累及胰腺者有高血糖。
2.尿检查 血尿、蛋白尿和血红蛋白尿，尿沉渣镜检有红细胞碎片、白细胞及管型。
3.粪便检查 典型的腹泻后HUS有赖于粪便细菌培养和血清学分型。用免疫磁分离技术(immunomagnetic separation)分离EHEC 0157：H7，较培养方便快速。
4.Coombs试验 多为阴性，红细胞酶活性正常。
5.其他
(1)凝血酶原时间：部分凝血活酶时间正常或轻度缩短。Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加。纤维蛋白裂解产物增加。ATⅢ可减少。
(2)血清C3、C4和CH50可下降。C3可沉积在某些病人的肾小球内。血清IgG浓度开始下降，而IgA和IgM增加。在肾小球系膜区常检出IgM沉积物。纤维蛋白原沉积常见。
(4)有些病人BUN增加。
(5)有些病人血清胆固醇、三酸甘油酯和磷可增加。
其他辅助检查：常规做X线胸片、心电图、B超、脑CT等检查。 1.心电图、B超和X线等检查 并发心肌损害和中枢神经系统病变者,可有心电图、脑电图、脑CT、脑MRI等相应的异常改变。
2.肾脏病理改变 一般根据光镜所见,将其分为血管型、肾小球型、肾皮质坏死3种病理类型。免疫荧光检查可见IgM、C3及纤维素沉积在肾小球血管壁;电镜可见毛细血管内皮细胞增生、肿胀和脱落,管腔内有红细胞碎片、血小板和凝聚的纤维素，见到肾小管萎缩和间质纤维化及球性或节段性肾小球硬化。典型的病理特点是在肾脏内有广泛的肾小球血栓形成。本病的肾脏组织学改变分为4组,即局灶节段性肾小球硬化、弥散性系膜增生性肾炎、弥散性肾小球硬化、微小病变型。