作者：admin发布时间：2010-04-01 14:09浏览：
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本病呈常染色体隐性遗传，分为5型：经典型、间歇型、中间型、维生素B反应型和E3缺乏型。在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体的功能是催化从支链氨基酸降解而产生的3种支链α酮酸进行氧化性脱羧。其结构中含有24个相同的以双氢脂酰转环酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亚基，通过离子相互作用，而连接在一起，此外还有支链α酮酸脱羧酶(E1)、特异性激酶(E3)和特异性磷酸酶。特异性激酶和磷酸酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。遗传缺陷在线粒体中存在的BCKD多酶复合体中的E1、E2和E33个亚基的基因有突变。根据基因突变有人把枫糖尿病分为ⅠA型(E1α亚基突变)、ⅠB型(E1β亚基突变)、Ⅱ型(E2亚基突变)，Ⅲ型(E3亚基突变)，Ⅳ和Ⅴ则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型。
E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依赖性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚体。E1α和E1β基因座分别定位在19q和6p，均可发生突变，E1α基因突变则可阻碍其与正常的E1β聚合成四聚体，使E1α迅速被降解，从而使支链α酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失，或只形成αβ二聚体，也可形成低分子量的四聚体。E1α亚基的突变使支链α-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失。
根据先关的研究表明，对有BACK活性缺乏的羊水细胞的DNA进行突变分析，发现E1α亚基基因的外显子7有C→T转变，结果E1α亚基有精氨酸R242X的无义突变，即E1α在242位精氨酸位点即停止编码。这种妊娠发生于有多人患枫糖尿病的近亲结婚的后裔中。E1β亚基也可发生突变。
E2是24聚体，由载有相同的脂酸组成，排列成八面体并在4，3，2点有基团对称。每个E2多肽含有3个载脂酰区，E1/E3结合区和内核心区。这3个区通过可变通的赘合区连接在一起。这个区在α-酮酸脱氢酶复合体的E2蛋白中是一高度保留区。E2基因座定位于1p31，有11个外显子，长度88kb。
文献中已报道的E2基因插入突变，即在外显子5′端插入17bp;外显子2缺失2个bp,外显子8的5′端的给(donor)位缺失1个bp，结果使外显子8整个缺失;外显子8最后1个核苷酸有G→A突变。其他点突变还有外显子7有T→G突变，导致E2蛋白有Pro 215 Ile取代，外显子6有G→T突变，使E2蛋白在谷氨酸处即终止编码。还可能发生内含子、外显子和复杂性杂合子的突变：例如在在内含子8有A→G单个碱基取代而创造了5′端有1个新的剪接位点，使通过激活同一内含子上游的隐性3位点而在外显子8和9之间插入126个核苷酸;在外显子11的第1463位核苷酸有G→T转变而形成终止密码子。这例病人为纯合子，其父母为杂合子;在外显子A的第309位有G→A转变，同时在外显子9的1165位有C→G转变，这两种核苷酸突变导致E2蛋白分别有Ile 37 Met和Gly 323 Ser取代。以上情况临床表现为间发型枫糖尿病。
本病常发生于婴儿期，而且临床表现可能从无症状到有严重临床表现，不易诊断。若新生儿尿、汗有特殊的枫糖臭味，或者出现不明原因的代谢性酸中毒应及时进行诊断，判断是否得了该病。
临床表现主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，临床表现从典型表现到只有轻微症状。
临床诊断的指标有血浆支链氨基酸及其代谢产物2-酮酸(2-oxo acid)测定，特别是不参与体内蛋白质合成的别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义。也可通过测定尿中支链氨基酸的代谢产物也有助于临床诊断。
用分子生物技术证实E1、E2或E3有突变，可用周围血中白细胞和皮肤成纤维细胞中所提取出来的这些酶基因的DNA用分子生物学技术进行突变检查。
根据临床表现可分为经典型、间歇型、中间型、硫胺素反应型和E3缺乏型五个类型，其中以经典型最常见。
1.经典型(classical type)
本型是最严重的，也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可能有智力低下和神经系统受损的后遗症。
临床表现：出生后24h内婴儿正常，1周后则出现酮症酸中毒症状，常常表现为呕吐、喂食困难、代谢性酸中毒等，运动系统方面表现为肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现。还有神经系统受损表现如惊厥、嗜睡或昏迷。
患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。
2.中间型(intermediate type)
在新生儿期尿中发现枫糖臭味和轻微症状，其他疾病病发可能诱发枫糖尿病。
临床表现：神经系统受累的症状和体征，与经典型相同，都有如惊厥、嗜睡或昏迷等症状，但程度较轻，可用大剂量维生素B1治疗。
3.间歇型(intermittent type)
常常在应激情况下而诱发该类型，如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与经典型相似，但伴有共济失调，严重者也可于发作后死亡。病发时血液和尿液内支链氨基酸浓度增高，并伴低血糖、低钾血症、高氨血症、酮症和酸中毒。MRT检查结果显示T2相双侧苍白球呈高信号改变。
4.维生素B(硫胺素)反应型
因为维生素B1是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现较轻，对大剂量(200mg/24h)维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1，10mg即有效。
5.二氢脂酰脱氢酶(E3)缺乏型
病因：BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有α-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒。
临床症状：患儿出生时正常，随后出现全身松弛，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征，可在儿童期死亡。
(1)本病遗传方式为常染色体隐性遗传，家族史的诊断对本病的预防没有帮助。
(2)本病预后需及时留意病情的情况、及时复查诊断。
(3)当处于急性危象期，如果抢救不及时，患儿极易死亡;若及时治疗，患儿神志很快恢复并无神经系统后遗症。
(4)若在感染或手术等在应激状况下时可能发生严重的酮酸症、脑水肿甚至死亡。
(5)常见的后遗症是智力缺陷和神经系统损害。
1.CT检查
CT检查结果发现患者的脑白质低密度，特别是小脑白质深部、脑干、大脑脚、丘脑和内囊后支。这些神经系统改变可在用饮食治疗后有所改善，并有水肿消失。在诊断时注意与其他大脑器质性疾病相鉴别。CT检查结果仅作为辅助诊断，不能作为诊断本病的依据。
2.MRI检查
MRI检查可能有双侧苍白球在T2相有高信号，MRI检查结果仅作为辅助诊断，不能作为诊断本病的依据。
3.应用放射性核素技术测定培养的羊水细胞氧化脱羟情况可以进行产前诊断。
4.血液中支链氨基酸浓度(亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸)的测定
方法：自动氨基酸分析仪、离子交换色层析、串联式质谱荧光分析检测法
检查依据：因为患者的支链氨基酸在血中浓度都升高，因为BCKD复合体活性减低或者失活，特别是亮氨酸升高比其他3种支链氨基酸更明显。对比正常人的情况，血中别异亮氨酸的量很少，但在患者的血液中却发现有所升高。因此此项指标具有诊断意义。
5.支链氨基酸代谢产物的测定
患者血浆中5-和3-甲基-2酮戊酸对聚体是升高的，因此可作为诊断的一个指标。
6.血浆氨基酸浓度发生昼夜变化
本病的代谢特征：在禁食和进食状态下血浆氨基酸的昼夜变化。因为患者在禁食状态非支链氨基酸由于氨基酸氧化速率比蛋白质裂解速率大，支链氨基酸由于特异性代谢被阻断，所以支链氨基酸在血液中水平增高。
7.尿液检查
(1)尿酮酸定性测定：新鲜尿标本加入几滴二硝基苯肼和0.1 NHCl可产生黄色二苯肼沉淀即为阳性。
(2)患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的α-酮酸，故有独特的枫糖臭味。根据相关的研究表明，在患者的尿液标本本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法检查，尿中有臭味的物质为4，5二甲基-3羟-2(5H)-呋喃酮。
(3)测定支链氨基酸(包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸)：从尿中排出的相应酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、3-甲基-2-酮丁酸(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantanoate，R-KMV]。