苯丙酮尿症（苯丙氨酸羟化酶缺乏症，苯酮尿症）

　　苯丙酮尿症是一种遗传性疾病，所以新生儿有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛选，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。主要临床表现有：

　　1.身体特征

　　(1)皮肤常干燥、色白、细腻，易有湿疹和皮肤划痕症。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成减少，故患者毛发色淡，呈棕色，干枯无光彩。头围小，乳齿生长缓慢，牙列稀疏，骨骼发育迟缓，虹膜色浅。

　　(2)汗液和尿中排出有难闻的鼠气味、霉臭味。

　　(3)早期还出现呕吐、烦躁、易激惹等症状。

　　2.生长发育特征

　　生后4-9个月开始有明显的智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚，这些表现提示大脑发育障碍。部门患者合并有癫痫发作，其中部分婴儿表现为痉挛症，多在生后18个月以前出现。绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。

　　3.神经系统症状

　　体征不多见，可有脑小畸形，肌张力增高，步态异常，反复发作的抽搐，反射亢进，腱反射亢进，手部细微震颤，肢体重复动作等。常有兴奋不安、多动和异常行为。早期还出现呕吐、烦躁、易激惹等症状。年长儿可有癫痫小发作和大发作。绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。

　　人的大脑发育在出生后头1年(特别是头半年)是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始。饮食治疗的原则是：既要限制饮食中苯丙氨酸摄入量，又要给予足量的生长发育所需要的营养物质。饮食治疗如果在出生后5个月才开始，则大部分患儿有智力低下;4～5岁时才开始饮食治疗，则只能使抽搐发作和行为异常得到减轻。新生儿随着年龄的增大，苯丙氨酸用于蛋白质合成的量将逐渐减少，需要代谢清除的量则逐渐增多，如果有PAH活性缺乏，苯丙酮酸也日益增多，因此饮食中的苯丙氨酸的量应随年龄增长而逐渐减少。一般2个月新生儿苯丙氨酸摄入量为50～70mg/(kg·d);3～6个月40mg/(kg·d);2岁25～30mg/(kg·d);4岁以上10～30mg/(kg·d)。饮食治疗的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L。国内供应的低苯丙氨酸食品有苯酮康和苯酮宁代奶粉。患儿可以在此种低苯丙氨酸食品喂养的基础上辅以母乳和牛奶。每100ml母乳含苯丙氨酸约40mg，每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸摄入的特制食品价贵，操作起来有一定困难。至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗到何时可停止迄今尚无统一意见，一般认为要坚持10年。因为接受低苯丙氨酸饮食治疗者血中苯丙氨酸水平比未严格或放松饮食中苯丙氨酸摄入者比较，血中苯丙氨酸水平较低，智商也高(12个月治疗结果)，精神神经病变也得到改善，至于治疗到什么时候饮食治疗可以放松则没有肯定。

　　在限制苯丙氨酸摄入饮食治疗的同时，联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食中限制苯丙氨酸的饮食治疗，较多学者认为不需要也不可能替代。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用。

　　在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血(大细胞性)、低血糖、低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。 对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉;为幼儿添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，缺乏时亦会导致神经系统损害，故仍应按每日30-50mg/kg适量供给，以能维持血中苯丙氨酸浓度在 0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。

　　上面资料仅供参考，详细需要咨询医生。

　　(1)逐步全面推行新生儿期苯丙酮尿症普查筛选发现早期患儿，对发现苯丙酮尿症患者的家系进行杂合子检测， 避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配，作好遗传咨询，指导计划生育，减少苯丙酮尿症患者的出生率。对于已有患儿的家庭在再次生育时应进行产前诊断，即在怀孕早期或中期抽取胎儿绒毛或羊水，通过重组DNA技术进行基因诊断，诊断胎儿是正常儿、携带者还是患儿，据此做出继续妊娠或终止妊娠的决定。

　　(2)孕妇患者应限制苯丙氨酸摄入量，若血苯丙氨酸浓度超过726.4—908/μmol/L时应给予治疗，使血浓度维持在363.2—484.3μmol/L，浓度太低或苯丙氨酸缺乏时也可导致胎儿损害。妊娠时提供足够的蛋白质，每日最少量为75—80g。

　　(3)提倡母乳喂养，尽早发现苯丙酮尿症携带者以及患儿，早起开始治疗以防止发生智力低下。普及三氯化铁尿布等措施。

　　1、细菌抑制试验(Guthrie试验)

　　此法是应用最早,最经济实用的血苯丙氨酸半定量方法。

　　原理：枯草杆菌ATCC-6633的生长需要苯丙氨酸,如在含有苯丙氨酸拮抗剂

　　β-2噻吩丙氨酸培养基上,枯草杆菌不能生长,当放入血滤纸片标本时,血中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗，使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环,我们可以根据细菌生长环的大小,测定血滤纸片中苯丙氨酸浓度。 但如新生儿血清中苯丙氨酸浓度超过121.1—242.1μmol/L时，细菌仍可生长。

　　目前上海、北京等城市已用本法进行新生儿筛选，以期及早诊断苯丙酮尿症患者。

　　2.血液中苯丙氨酸测定

　　正常人血液中苯丙氨酸浓度为60～180μmol/L，PKU患者可高达600～3600μmol/L。

　　此方法是界定一个分界点，来衡量病人血液中苯丙氨酸的浓度。

　　(1)以258μmol/L为正常人与苯丙酮尿症患者的分界点，则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS(质谱)法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。

　　(2)如果以比值2.5为正常儿童与患者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。

　　3.尿液检查

　　(1)尿三氯化铁试验与国产苯丙酮尿症快速诊断试纸试验：若尿中如含苯丙酮酸则三氯化铁试验呈绿色，放置后退色;如尿中含尿黑酸、组氨酸或氯丙嗪代谢产物，亦可显绿色而呈假阳性反应。

　　中国生产PKU试纸润湿尿液后如呈蓝绿色为阳性，并对根据色泽深浅与标准色板比较，估计尿中苯丙酮酸含量。

　　因血清苯丙氨酸浓度低于908—1210.6/μmol/L，尿中可无苯丙酮酸排泄，故新生儿期患者尿三氯化铁及试纸试验可呈阴性。

　　(2)2，4-硝基苯肼试验:加入尿液产生黄色混浊沉淀则为阳性。

　　(3)尿检易受其他因素影响，稳定性差，假阳性率高，易造成漏诊，只作为参考。

　　4.荧光光度测定法

　　利用此方法可以定量测定苯丙氨酸。

　　5.氨基酸层析法

　　可用手指或足跟血的一种较简单的苯丙氨酸定量方法。

　　6.氨基酸分析法

　　采用氨基酸分析仪进行血氨基酸自动分析的一种定量方法。可以根据苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支链与芳香族氨基酸的比例，对氨基酸代谢病进行鉴别诊断。氨基酸分析法在区分苯丙酮尿症类型及高苯丙氨酸血症鉴别上有很重要意义。

　　7.苯丙氨酸耐量试验

　　口服苯丙氨酸100mg/kg,1-4小时后查血中苯丙氨酸,如含量增高,而酪氨酸含量降低可确诊。

　　8.脑电图(EEG)检查

　　主要呈现棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。

　　9..X线检查

　　孕妇在怀孕期间检查可见小头畸形。

　　10.CT和MRI检查

　　可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。

　　1.与高苯丙氨酸血症相鉴别

　　高苯丙氨酸血症又称持续性或轻型高苯丙氨酸血症，该类患者体内苯丙氨酸羟化酶的活性比经典型的苯丙酮尿症高，血Phe浓度多在2-16mg/dl之间，临床表现轻重不一，轻者接近正常，重者与苯丙酮尿症相似。诊断时应以临床表现和血Phe浓度相结合加以判断，血Phe浓度在10mg/dl以上者应采用与经典型PKU相同的治疗方案，血Phe浓度在10mg/dl以下者，可采用低蛋白正常饮食治疗。此型预后较好。

　　经典型和辅因子缺乏引起的PKU病人均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别。

　　2.四氢生物喋呤(BH4)缺乏引起的高苯丙氨酸血症

　　BH4是苯丙氨酸、酪氨酸以及色氨酸羟化酶的辅助代谢因子，它的缺乏将损害这三种氨基酸的羟化反应及相应神经介质前体的合成，从而导致高苯丙氨酸血症，同时还影响髓鞘蛋白合成，并引起5-羟色胺、多巴胺等神经介质生成减少。

　　临床表现：该类患儿出生时正常，但不久即出现吞咽困难、抽搐、肌强直或肌张力低下等严重的神经系统症状。血Phe增高但波动大，即使采用严格低苯丙氨酸饮食将血Phe控制在理想范围，但仍有进行性的神经系统症状和生长发育迟缓。该病强调早期诊断，需进行尿喋呤谱分析、二氢喋呤还原酶测定以及BH4负荷试验对导致BH4缺乏的酶加以鉴别(并以此将BH4缺乏引起的高苯丙氨酸血症分为DHPR、PTPS、GTPCHI、PCD缺乏四种)。

　　3.转氨酶性高苯丙氨酸血症

　　由于苯丙氨酸转氨酶缺乏所引起。此症不引起苯丙酮尿症，一般情况下血中苯丙氨酸水平正常，只是在进食高蛋白饮食时血苯丙氨酸浓度升高，苯丙氨酸代谢产物水平也正常，故与苯丙酮尿症症不难鉴别。

　　4.轻型苯丙酮尿症只有高苯丙氨酸血症与辅因子引起的苯丙酮尿症的鉴别,可通过基因诊断和测定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸负荷试验测定苯丙氨酸和酪氨酸的比值进行鉴别。