难治性MP肺炎？
肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae，MP）已成为儿童社区获得性肺炎的常见病原体。近年来，难治性肺炎支原体肺炎（refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP）患儿明显增多，已成为临床医师的关注热点。目前，国内外对RMPP尚无统一定义，但临床上已达成以下共识：（1）经大环内酯类抗生素治疗1周以上患者体温仍较高，或病程超过6周仍迁延不愈；（2）肺部病变严重，累及双侧或单侧多叶，可合并中／大量胸腔积液，甚至导致坏死性肺炎、呼吸窘迫综合征等；（3）病情重、进展迅速，伴有全身性炎性反应综合征或合并肺外多系统并发症。
一、RMPP的发病机制
RMPP的发病机制迄今尚不十分明确，目前主流的学说有耐药菌感染和免疫异常2种，另外可能与肺泡黏液－纤毛系统损害、混合感染等有关。
1．MP是最小的原核细胞微生物，无细胞壁，故对β－内酰胺类、万古霉素等抗生素天然耐药，临床上可用于治疗MP感染的抗生素有大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类。然而，由于喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类药物在儿科使用的诸多限制，仅仅当MP感染患者对大环内酯类抗生素有禁忌症时才谨慎选用这三类抗生素。随着大环内酯类抗生素的广泛应用，MP耐药株逐渐增多，使得大环内酯类抗生素疗效下降，导致RMPP。
2．MP的直接损害及免疫异常MP依靠其特有的黏附因子P1蛋白紧密吸附于宿主呼吸道黏膜的细胞受体（神经氨酸酶）上，避免了微纤毛的清除及吞噬细胞的吞噬，继而在局部增殖，获取本身所需营养物质，释放有毒代谢产物如过氧化氢、核酸酶等，对宿主细胞产生直接损害。MP经血循环传播后，MP可在肺外的组织、器官生存繁殖，引起全身多器官、多系统感染。有学者从MP脑炎患者的脑脊液、脑组织中以及MP患儿的胸水、关节腔、皮肤水疱中分离得到MP或MP的DNA。MP感染可诱发机体免疫功能紊乱。研究显示，患儿血清中IgG、IgM、IgA、免疫复合物和补体水平升高，而RMPP患儿中上述指标升高更明显，且在恢复期仍持续呈高水平。RMPP患儿除有严重肺损伤外，病变常累及全身多器官和系统，这可能是MP与人体脑、肺、肝、肾等多种器官以及红细胞膜、心肌细胞等有共同抗原，MP感染过程中激活相应的自身抗体、形成免疫复合物并激活补体及一系列细胞因子，从而诱发强大的自身免疫反应，导致各免疫复合物沉积部位的增生及损害。多种具有免疫调节活性的细胞因子参与了MP的致病过程，并与病情的轻重及预后有关。国内外多项研究发现，RMPP患儿的白介素-2（IL－2）水平明显降低，IL－5、IL－6、IL－8、IL－12、NO、肿瘤坏死因子、干扰素－γ水平明显升高，提示RMPP的发病与细胞免疫和体液免疫功能紊乱密切相关。
3．黏液－纤毛系统损害严重的MP感染可引起黏液－纤毛系统的广泛损害与功能障碍，纤维支气管镜下主要表现为病变部位黏膜粗糙、肿胀、小结节样突起和管腔开口炎性狭窄等；管腔内黏稠分泌物增多，形成黏液栓，导致叶或段支气管通气不良；部分患儿支气管内膜坏死脱落形成溃疡、肉芽组织增生，导致管腔进一步狭窄甚至闭塞。因此，RMPP患者可有长期的肺部后遗症，如支气管扩张、肺不张、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、单侧透明肺、肺间质性纤维化等。
二、治疗对策
1．一般治疗RMPP应采用综合治疗措施，包括吸氧、气道管理、营养心肌、强心、利尿、纠正酸碱平衡紊乱等。
2．抗生素的合理应用首选药物目前仍是大环内酯类抗生素。由于RMPP患者病情重，单用大环内酯类抗生素治疗往往效果不佳，且容易导致MP耐药，因此常需要联合用药。近年有研究认为，联合应用利福平和大环内酯类药物效果较好，因利福平与大环内酯类抗生素作用于蛋白质合成的不同阶段，故对MP有协同治疗作用。为了解决MP对大环内酯类抗生素的耐药问题，目前国外已成功研发出第三代具有强大抗菌活性及优良药物代谢动力学特性的酮内酯类抗生素，代表药物有泰利霉素、噻霉素。如RMPP是由混合感染所致，则需根据病原学检测结果进行针对性治疗，对于混合细菌感染可以联合应用广谱抗生素，对于病毒感染则应采取相应抗病毒治疗。
3．糖皮质激素的应用对于RMPP患者因异常免疫反应和过度炎性反应而出现的严重的肺损伤及肺外并发症，单用抗生素的治疗效果往往不佳，及时应用糖皮质激素可取得积极治疗效果，但合并结核感染及免疫功能缺陷的患儿应慎用。糖皮质激素的应用指征为：急性期RMPP患者或因肺部MPP病变迁延而出现肺不张、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、肺外并发症。
糖皮质激素作为抑制炎症的常用的药物，通过促炎因子基因向抑炎因子基因转换抑制炎症，在感染患儿同时使用抗菌药物的前提下合理使用激素可减轻患儿病情，加速恢复，缩短住院时间。
国内蓝引乐等研究报道30例接受甲泼尼龙2mg／（kg·d）×3d激素治疗组中有30％患儿3d内热退，发热时间两组差异虽未达显著界值，但激素治疗组短于非激素治疗组，咳嗽时间明显缩短，提示短期激素治疗对RMPP患儿咳嗽的缓解有帮助。短期常规剂量甲泼尼龙静脉滴注对大部分RMPP患儿的咳嗽缓解有帮助，部分患儿有退热效果，退热的患儿肺泡灌洗液中IL－2、IL－8明显低于未退热患儿。另有报道1例患RMPP的7岁男孩在甲泼尼龙2mg／（kg·d）治疗3d后症状仍持续加重，改用甲泼尼龙20mg／（kg·d）冲击治疗3d，联合丙种球蛋白1g／（kg·d）×2d和莫西沙星10mg／（kg·d）×7d治疗后，体温高峰开始下降，影像学和实验室指标也逐渐改善，这除了反映大剂量冲击治疗的疗效外，还提示使用2mg／（kg·d）剂量甲泼尼龙治疗普遍无法达到24h热退的效果。此外，研究发现不同个体，甚至不同人种间存在糖皮质激素敏感性的不同，国外RMPP使用激素疗效明显优于国人，可能与不同人群对激素的敏感性不同相关。
吴爱民等研究认为，建议对MP抗体滴度明显异常增高且持续时间长及胸腔积液为中至大量的患儿可适当延长糖皮质激素应用时间。
4．丙种球蛋白的应用作为一种治疗免疫介导性疾病的免疫调节剂，丙种球蛋白可增强机体的抗感染能力，减轻免疫炎性反应。丙种球蛋白的适应证与糖皮质激素相似，它可作为有激素应用禁忌证时的补充治疗药物，但由于其为血液制品，临床不宜常规应用。常用方法：丙种球蛋白400mg／（kg·d）静脉注射，连用3～5d。
5．纤维支气管镜肺泡灌洗肺不张是RMPP最常见的肺内并发症。RMPP患者经常规治疗病情稳定后，若肺不张持续存在，应早期应用纤维支气管镜行肺泡灌洗治疗。纤维支气管镜肺泡灌洗可以有效清除气道内的病原微生物、黏稠分泌物、痰栓、坏死上皮及肉芽组织等，减少肺部炎性细胞因子，促进肺不张恢复，改善预后。但是，由于支气管镜是一种创伤性操作，存在一定风险，使其在儿童RMPP中的应用受到制约
左肺下叶支气管壁增厚，周围小叶中心性结节影、浸润融合病灶。
对诊断明确的MP肺炎患儿，应早期行积极的抗MP治疗，以控制疾病进展，减少危重症的发生；对缺乏MP感染证据且病程早期经其他抗生素治疗无效者，为避免延误治疗，可早期应用大环内酯类抗生素；一旦发生RMPP，应尽快联合应用大环内酯类和利福平、酮内酯类抗生素；若病情发展迅速或出现肺外多系统并发症时，可适时加用糖皮质激素或丙种球蛋白治疗；对持续存在肺不张的患儿，应及早应用纤维支气管镜行肺泡灌洗治疗，以提高治愈率，缩短病程，减少后遗症的发生。