临床上，支气管哮喘（哮喘）患病率存在明显性别差异。与男性相比，女性哮喘有其自身的特殊性和特点。然而临床对于女性哮喘的危害、发病机制及管理策略尚缺乏系统的认识，还有很多问题尚未阐明。随着哮喘精准治疗不断进步，女性哮喘越来越受到临床医生的重视。2018年全球哮喘防治创议（GINA）首次总结围月经期哮喘（perimenstrualasthma，PMA）的特点，强调PMA是哮喘的一种特殊表型，倾向于重症哮喘。本文重点探讨女性哮喘，尤其是PMA的流行病学、发病机制及治疗现状。
临床上，支气管哮喘（哮喘）患病率存在明显性别差异。与男性相比，女性哮喘有其自身的特殊性和特点。根据女性哮喘发病年龄可区分为婴儿/幼儿/学龄前期（喘息/哮喘）、青春期前、青春期及成年期哮喘。根据月经初发和闭经时间区分为青春期及育龄期（月经初潮至绝经前）与绝经期哮喘。其中还包括两类特殊类型的哮喘，妊娠期和哺乳期哮喘。2018年全球哮喘防治创议（GINA）首次总结围月经期哮喘（perimenstrualasthma，PMA）的特点，强调PMA是哮喘的一种特殊表型，倾向于重症哮喘。然而临床对于女性哮喘的危害、发病原理及管理策略尚缺乏系统的认识，还有很多问题尚未阐明，比如哪些女性哮喘患者更易发生PMA，其背后的途径是什么？临床应如何判断和进行个体化治疗。随着哮喘精准治疗不断进步，女性哮喘包括PMA，越来越受到临床医生的重视，本文重点探讨女性哮喘，尤其是PMA的流行病学、发病机制及治疗现状。
一、流行病学现状
哮喘发病的性别差异与年龄有关[1]。儿童时期，男孩比女孩具有更高的哮喘患病率，男孩因哮喘急性加重住院的几率是女孩的两倍。相比女孩，男孩哮喘表现为更频繁的急性发作和更低的基础肺功能。青春期间，男孩哮喘患病率降低，女孩则增加。初潮年龄提早也与哮喘发病率增高相关，以初潮为标志，12岁前进入青春期的女孩较12岁以后才进入的发生哮喘的风险约高2倍。成年期，女性哮喘患病率同样比男性更高；同时，女性因哮喘住院的几率是男性的3倍，这种现象一直持续至更年期。此后，女性哮喘患病率开始降低。
成人聚类分析结果[2]表明，与男性哮喘患者相比，女性患者病情更严重，对糖皮质激素抵抗表型的发生率更高；尤其是在特应性较低、肺功能较差的晚发型哮喘患者以及肥胖、年老的哮喘患者中，女性占比高于男性。早期欧洲重症哮喘网络数据显示，女性被分类为重症哮喘的可能性约是男性的4倍。近期欧洲人群中用于预测呼吸疾病预后的生物标志物研究（U-BIOPRED）[3]发现，未控制重症肥胖哮喘和肺功能正常但发作频率更高的患者中，女性更常见（83.56%）。初级医疗单位研究同样发现晚发型哮喘和更频繁发作哮喘中女性更多[4]。因此在常规药物难以控制的成人哮喘患者中，性别因素非常值得临床重视。
PMA是哮喘的一种特殊表型，最早于1931年由Frank等首先提出，其可分为月经前期哮喘和月经期哮喘，主要通过问卷调查和（或）肺功能指标如最大呼气流量（peakexpiratoryflow，PEF）测定来诊断。PMA患者通常在月经来潮前（黄体期）或月经期间出现症状恶化、气道反应性增高及急救药物使用增加的情况。PMA发生于25%~40%育龄女性哮喘患者。PMA患者年龄更大，体重指数偏高，胃食管反流发生率更高，出现更频繁的哮喘发作，症状更难以控制，哮喘持续时间更长，且可能伴有阿司匹林加重性呼吸系统疾病。相比一般女性哮喘，PMA患者常伴有更低的用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）、更多的哮喘症状及增加的口服糖皮质激素和急诊科就诊次数[5]。
二、发病机制
女性月经周期主要受到黄体生成激素（luteinizinghormone，LH）、卵泡生成激素（Follicle-stimulatingHormone，FSH）、雌激素、孕酮及睾酮的调控，其分为：（1）增生期（排卵前期、卵泡期)：月经周期第5~14d，卵泡分泌雌激素，促进卵泡发育直至成熟排卵；（2）分泌期（黄体期)：月经周期第15~28d，黄体生长成熟，并分泌大量孕激素和雌激素；（3）月经期：历时约3~5d，此期激素分泌急剧减少。调查发现哮喘患者呼吸道症状、气道炎症指标如痰嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）和气道反应性在月经周期中有显著变化，症状在黄体中后期至卵泡期明显，炎症指标及气道反应性相应增加，症状在排卵期接近低谷，气道反应性也明显降低。调查发现，在25~42岁年龄组的女性，月经失调组较月经正常组的哮喘和过敏（特应性）的患病率更高，哮喘发作的几率亦增加[6]。而绝经期后接受激素替代治疗的将面临超过2倍的哮喘风险；且性激素替代治疗增加了哮喘入院风险，并且替代时间越长，风险越高。上述支持性激素水平及调节异常与哮喘、过敏的发生发展密切相关。
研究结果显示，PMA患者在经期前（对比排卵期）及哮喘急性加重期（对比恢复期），血清白三烯C4（LTC4）水平明显增高，而非PMA患者不存在类似的变化。研究也证实雄性激素（特别是睾酮）可通过细胞外信号调节激酶活性而抑制白三烯合成。也有研究结果显示，PMA患者黄体期血清中雌二醇及雌二醇与孕酮比例明显增高，诱导痰睾酮水平上升，睾酮间接降低磷酸二酯酶活性（PDE，可降解cAMP），cAMP浓度（促进支气管收缩）及IL-5、IL-8等细胞因子水平显著增加；而在卵泡期睾酮水平明显降低，同时伴痰cAMP降低。提示PMA与性激素水平失调及气道炎症密切相关。
女性哮喘具有天然的Th2优势，雌激素可增加Th2反应，而睾酮则使其降低。实验室证据显示，相对雄性小鼠，OVA诱导的雌性哮喘小鼠显示更重的气道炎症。雌激素受体分为ERα和ERβ两类，ERα在CD4+T细胞和M2巨噬细胞的表达水平更高，ERβ在B淋巴细胞和气道上皮细胞有更高的表达。OVA诱导的哮喘模型中，与野生型小鼠相比，ERα敲除的小鼠气道炎症和气道高反应性下降，ERβ敲除小鼠无明显改变[7]。与男性重症哮喘患者相比，女性重症哮喘患者的记忆性Th17细胞数量更多[8]；在小鼠OVA哮喘模型中发现雌激素可以促进Th17细胞分化和IL17A的产生[8]，这可以进一步促进中性粒细胞炎症。研究结果显示，雌激素不仅可通过激活树突状细胞，还可以通过调节巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、气道平滑肌细胞及气道上皮细胞促进2型过敏性气道炎症、黏液高分泌、气道重塑及气道高反应[1,9]。另一方面，去睾丸的过敏性哮喘模型小鼠表达更多的嗜酸粒细胞、淋巴细胞和TSLP、IL-33及IL-13等炎性介质；在小鼠食物中添加脱氢表雄酮（DHEA,睾酮及雌激素的前体）可降低屋尘螨诱导的过敏性气道炎症；也有证据显示雄激素受体信号通路激活可以减轻固有淋巴细胞（ILCs）介导的哮喘气道炎症[10]。因此，性激素主要通过调节2型过敏性气道炎症和Th17介导的中性粒细胞炎症参与哮喘发病过程，支持性激素在哮喘发生与发展中扮演重要角色。
此外，女性更易发生与哮喘相关的基因多态性改变，对环境因素（如吸烟、油烟、臭氧、宠物）更敏感。近年来哮喘和肥胖的患病率同时增加，肥胖女性发生哮喘的风险超过2倍，这提示女性哮喘可能与女性超重有关，但其确切机制尚未明确。
三、治疗现状
女性哮喘的治疗基本思路仍然遵循哮喘防治指南、阶梯治疗和综合管理策略。基于女性哮喘的特殊性，临床管理应予重视并制订个体化管理方案。
1．糖皮质激素：
糖皮质激素仍然是PMA治疗的基本方案。然而，多项研究结果显示，PMA患者容易对激素治疗产生抵抗，更可能使用全身性糖皮质激素，使用剂量更高和使用频率更频繁，且使用更高剂量β2受体激动剂。
2．白三烯受体拮抗剂（LTRA）：
LTRA可能有助于减轻PMA患者的气流阻塞并改善哮喘控制，2018年GINA也推荐应用于PMA的治疗。但目前的证据主要来源于小样本研究，其治疗的时机及疗程尚有待进一步探讨。
3．性激素干预：
主要包括口服避孕药、肌注孕酮、戈舍瑞林和DHEA或硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）。（1）口服避孕药治疗效果尚不确定。一方面研究结果显示因口服避孕药，每年哮喘的风险将下降7%，戊酸雌二醇/地诺孕素（E2V/DNG）或口服避孕药，可能通过无激素间隔（HFI）来显著改善PMA；也有研究结果显示口服避孕药增加哮喘的发生率，这种差异可能与年龄、哮喘史、体重指数等有关，提示未来需进一步研究来明确口服避孕药的有效性。（2）肌注孕酮（100mg,1次/d或者600mg,2次/周）用于常规治疗无效、危及生命的PMA。（3）戈舍瑞林可以抑制垂体促性腺激素的分泌使停经，也用于常规针对PMA治疗无效的患者。（4）DHEA或DHEAS可用于治疗PMA，尤其是重度PMA。DHEAS水平在哮喘或特应性皮炎患者的水平较低，在ICS剂量依赖患者中水平下降。血清DHEAS检测有利于判断是否采用DHEA/DHEAS替代疗法。DHEA可通过增加女性循环雄激素水平，抑制重症哮喘气道高反应性及气道嗜酸性粒细胞炎症等多种机制发挥作用。系统性红斑狼疮患者中，DHEA（200mg,口服,1次/d，疗程为7~9个月）可以减少激素的剂量，无明显的不良反应（在SLE治疗时仅出现轻度痤疮）。但是长期全身使用DHEA，可能会引起慢性心力衰竭。6周的随机对照试验证明雾化吸入DHEAS（非DHEA）显著改善中重度哮喘患者控制水平。提示吸入性DHEA/DHEAS可成为未来重度PMA治疗策略，但仍需进一步研究。
妊娠/哺乳期哮喘治疗仍遵循指南以维持最佳控制，兼顾安全性。2018年GINA指出孕期哮喘管理的目标在于优化预后，减少风险。鉴于目前的证据，使用药物将哮喘症状控制良好以及防止恶化是合理的选择。另外妊娠后哮喘患者中约三分之一病情会加重，这可能与病毒感染及用药依从性降低有关，但这些患者的临床特征、预后判断的指标及药物选择仍需深入探讨。
四、总结与展望
女性哮喘发病受性激素水平、体重、月经周期等因素影响，性激素可以通过多条途径参与哮喘发病过程，成人女性哮喘患者更可能表现为重症哮喘。靶向雌激素/雄激素应是女性哮喘精准治疗发展的重要方向，同时需要重视女性哮喘长期规范管理，包括妊娠期、PMA及绝经期哮喘的治疗。未来将通过动物模型及男、女不同的哮喘临床表型，深入阐明性激素信号如何启动及调节哮喘气道炎症，与其他关键炎症通路如何交互影响，寻求预测女性哮喘疗效及预后的生物标志物，以进一步确定干预性激素途径的可行性和安全性，制定个体化管理方案