如何确定药物的最大耐受剂量？

临床前动物实验

• 选择实验动物：一般会选用两种或两种以上的动物，如小鼠、大鼠、犬或猴等，以便更全面地评估药物的毒性反应。不同动物对药物的反应可能存在差异，选择合适的动物模型可以更好地预测药物在人体中的毒性。
• 设计剂量组：根据药物的预期用途、化学结构以及同类药物的研究资料等，初步设定一系列剂量组。通常包括一个预计的低剂量组、一个或多个中剂量组以及一个高剂量组。相邻剂量组之间的剂量差值可以根据具体情况确定，一般采用等比或等差的方式设置。
• 给药方式和周期：按照拟定的临床给药途径和频率对动物进行给药。例如，如果药物拟用于口服给药，那么在动物实验中也应采用口服灌胃的方式给药。给药周期根据药物的预期用途和作用特点而定，对于急性毒性试验，给药周期可能较短，一般为单次给药或连续给药 1 - 2 周；对于长期毒性试验，给药周期则较长，可能持续数周甚至数月。
• 观察指标：在给药期间和给药结束后，密切观察动物的一般状况，包括外观体征、行为活动、饮食饮水情况等；记录动物的体重变化、血液学指标（如血常规、凝血功能等）、血液生化指标（如肝功能、肾功能等）以及脏器系数（计算主要脏器如心、肝、脾、肺、肾等的重量与体重的比值）等。同时，对动物进行病理学检查，包括肉眼观察和显微镜下的组织病理学分析，以发现潜在的组织器官损伤。
• 确定最大耐受剂量：通过观察动物在不同剂量下的毒性反应，以未出现动物死亡或出现严重毒性反应（如不可逆的器官损伤、行为异常等）的最高剂量作为最大耐受剂量。如果在某个剂量下动物出现了明显的毒性反应，但在相邻的较低剂量下未出现，那么这个较高剂量就可能接近或就是最大耐受剂量。

临床试验

• Ⅰ 期临床试验：在健康志愿者或患者中进行，通常采用逐步递增剂量的方法。从预估的起始剂量开始，按照预先设定的剂量递增方案，依次给予不同剂量的药物。每个剂量水平会纳入一定数量的受试者，观察他们的不良反应、生命体征变化、实验室检查指标异常等情况。
• 剂量递增方案：常见的剂量递增方案有多种，如改良的 Fibonacci 法。这种方法起始剂量较低，然后按照一定的比例逐渐增加剂量，每次递增的幅度会随着剂量的升高而逐渐减小。在每个剂量水平，需要观察足够长的时间，以确保能够发现可能出现的延迟性不良反应。
• 观察指标：除了观察与动物实验类似的临床症状、生命体征、实验室检查指标外，还会关注一些特殊的不良反应，如过敏反应、药物相互作用等。同时，通过药代动力学研究，分析不同剂量下药物在体内的浓度变化，了解药物的吸收、分布、代谢和排泄规律，辅助判断药物的毒性与剂量的关系。
• 确定最大耐受剂量：在 Ⅰ 期临床试验中，当出现预设的终止指标时，如一定比例的受试者出现了严重不良反应（如 3 级或以上的不良反应），或达到了预先设定的最大剂量，就需要综合考虑所有受试者的安全性数据，确定最大耐受剂量。一般来说，最大耐受剂量是指在该剂量下，大多数受试者能够耐受药物的不良反应，且未出现不可接受的毒性反应，但在更高剂量下可能会出现不可接受的毒性的剂量水平。