首先检查继发性的原因，从以下方面：
①饮食。高热量、高胆固醇、高脂肪(特别是饱和脂肪酸)的饮食造成或加重高脂蛋白血症，饮食中缺少粗碳水化合物、纤维素和植物蛋白质也是辅加的因素。
②糖尿病。糖尿病人动脉硬化发病率远较非糖尿病人为高，约1/3病人有高脂蛋白血症。
③甲状腺功能减退。半数病人的血浆VLDL和/或LDL升高，病人易发生动脉硬化。补充甲状腺素后，血脂的改变可恢复正常。
④生长激素、雌激素和糖类皮质激素。体内这些激素水平增高，存在胰岛素抵抗的情况，血浆胰岛素水平升高，使肝脏合成和分泌VLDL、TG增加。
⑤肾病。尿毒症进行透析者常表现为VLDL和TG升高，可能与LPL活性降低、TG清除减少有关。肾移植者常见LDL和TG升高，也可为VLDL和TG升高，这可能与食欲和体重增加以及糖类皮质激素的应用有关。肾病综合征患者常见混合性高脂蛋白血症、血浆TC和TG升高，这可能为VLDL和LDL清除障碍所致。
⑥酒精。长期大量饮酒易发生高脂蛋白血症，多表现为Ⅳ型，也可为Ⅱb型;若同时摄入高脂肪食物，可发生严重高甘油三酯血症或Ⅴ型高脂蛋白血症，并可引起胰腺炎。酒精增加肝脏合成和分泌VLDL、抑制LDL活性使VLDL清除受阻。经常少量饮酒，VLDL产生虽然增加，但LPL活性增加，血浆VLDL能维持正常，HDL水平升高。
血脂正常参考值是确定诊断的第一步，是测定总胆固醇 (TC)和甘油三酯(TG)的浓度。人群血脂水平因生活方式、劳动种类、文化水平与遗传等各种因素而异，而且TC和TG随年龄增长而上升，因此不能划定一个正常范围。血浆TC大于200mg/dl时，冠心病患病率相应地上升，TG也相似。
病史和体格检查 详细询明造成高脂蛋白血症的内外因素，作相应的检查，可对大多数病人作出病因诊断。有关因素为：①疾病。糖尿病、甲状腺功能减退症、尿毒症、肾病、肢端肥大症、皮质醇增多症、阻塞性黄疸、红斑狼疮等;②药物。雌激素、口服避孕药、糖皮质激素、噻嗪类药、β-肾上腺素能阻断药;③饮食。总热量过多伴体重增加，高胆固醇和饱和脂肪酸饮食以及饮酒等;④遗传。有高脂蛋白血症或黄瘤的家族史、胰腺炎或反复腹痛以及早期动脉硬化家族史。黄瘤和腱黄瘤是家族性高胆固醇血症的特征，结节状和结节渗出性黄瘤是宽β病的特征。