急性肺血栓栓塞症的溶栓与抗凝治疗

 肺血栓栓塞症（Pumonary thromboembolism, PTE）是来自深静脉或右心的血栓堵塞了肺动脉及其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。根据发病的时间，可以分为急性PTE和慢性PTE，如没有进行积极的治疗，终将导致慢性栓塞性肺动脉高压的形成，右心功能不全，甚或死亡。

　　急性肺血栓栓塞症治疗方法包括以下几种：呼吸循环支持治疗、抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗和手术治疗等。本文重点介绍溶栓与抗凝治疗。

患者应绝对卧床，同时随时监控患者病情　
 
　　高度疑诊或确诊PTE的患者应绝对卧床，并注意不要过度屈曲下肢；保持大便通畅，避免用力，以防止下肢血管的压力突然升高，使血栓再次脱落形成新的危及生命的栓塞。对于大面积PTE患者最好在重症监护治疗病房（ICU）中进行严密监测和治疗，注意观察呼吸、心率、血压、心电图及血气的变化，一旦出现病情变化随时处理。
 
　　胸痛严重者可以适当使用镇痛药物，但如果存在循环障碍，应避免应用具有血管扩张作用的阿片类制剂，如吗啡等；对于有焦虑和惊恐症状者应予安慰并可以适当使用镇静剂；为预防肺内感染和治疗静脉炎可使用抗生素。存在发热、咳嗽等症状时可给予相应的对症治疗。

重视呼吸循环支持治疗

　　1.呼吸支持治疗－注意应避免气管切开
　　对有低氧血症患者，可经鼻导管或面罩吸氧。吸氧后多数患者的血氧分压可以达到80mmHg以上，因而很少需要进行机械通气。当合并严重呼吸衰竭时可使用经鼻（面）罩无创性机械通气或经气管插管机械通气。但注意应避免气管切开，以免在抗凝或溶栓过程中发生局部不易控制的大出血。
 

　　2.循环支持治疗－对于急性PTE血压下降的患者，不建议使用扩容治疗
　　针对急性循环衰竭的治疗方法主要有扩容、应用正性肌力药物和血管活性药物。急性PTE时应用正性肌力药物可以使心输出量增加或体循环血压升高，同时也可增加右心室做功。由于不同药物或同一药物不同剂量会产生不同的血流动力学作用，所以应根据患者的病理生理学特点和预计产生的生理学作用选择使用某种药物，注意掌握药物的使用时机及剂量。临床上可以使用多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素治疗，三者通过不同的作用机制，可以达到升高血压、提高心输出量等作用。也可以使用选择性扩张肺血管的药物如一氧化氮吸入来降低肺动脉压力，减轻右心后负荷。对于大面积PTE所致的急性循环衰竭，是否使用扩容治疗尚有争议。但对于急性PTE血压下降的患者，不建议使用扩容治疗。

   抗凝治疗－当确诊有急性PTE时，多数情况下抗凝治疗只存在相对禁忌证
 
　　抗凝治疗能预防再次形成新的血栓，并通过内源性纤维蛋白溶解作用使已经存在的血栓缩小甚至溶解，但不能直接溶解已经存在的血栓。
 
　　抗凝治疗的适应证：不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性PTE和非近端肢体DVT；对于临床或实验室检查高度疑诊PTE而尚无确诊者，或已经确诊DVT但尚未治疗者，如无抗凝治疗禁忌证，均应立即开始抗凝治疗，同时进行下一步确诊检查。进行溶栓治疗的PTE, 溶栓治疗后仍需序贯抗凝治疗以巩固加强溶栓效果避免栓塞复发。　　

　　抗凝治疗的主要禁忌证：活动性出血（肺梗死引起的咯血不在此范畴）、凝血机制障碍、严重的未控制的高血压、严重肝肾功能不全及近期手术史，在妊娠头三个月以及产前6周、亚急性细菌性心内膜炎、心包渗出、动脉瘤、以及消化道溃疡者不用华法林（可选用肝素或低分子量肝素）。当确诊有急性PTE时，上述情况大多属于相对禁忌证。
 

目前抗凝治疗的药物主要有普通肝素、低分子肝素和华法林，在使用时我们应该注意一些什么呢？请看下面的介绍：

　　1.普通肝素－推荐采用持续静脉泵入法
 
　　普通肝素在消化道内会被灭活，故采取静脉滴注和皮下注射。用药原则应快速、足量（因抗凝剂量不足不能达到阻止血栓扩大的目的）和个体化。推荐采用持续静脉泵入法：首剂负荷量80 IU/kg（或5000～10000 IU静推）继之以18 IU/kg·h速度泵入，然后根据APTT调整肝素剂量（见表1）。也可使用皮下注射的方法：一般先予静注负荷量2000-5000 IU，然后按250 IU/kg剂量每12h皮下注射一次。调节注射剂量使注射后6-8h的APTT达到治疗水平。

　　肝素抗凝治疗在APPTT达到正常对照值的1.5倍时称为肝素的起效阈值。达到正常对照值1.5～2.5倍时是肝素抗凝治疗的适当范围，将APTT维持在正常对照组1.5倍的低限治疗范围（欲减少出血危险），将使复发性VET危险性增加。因此，在调整肝素剂量应尽量在2.0倍而不是1.5倍，特别是在治疗的初期。

 溶栓治疗后，当APTT降至正常对照值的2倍时开始应用肝素抗凝，不需使用负荷剂量肝素。
 
　　肝素可能会引起血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），在使用肝素的第3～5天必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素，尚应在第7～10天和14天复查。HIT很少于肝素治疗的2周后出现。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上，或血小板计数<100×109/L，应停用肝素。一般在停用肝素后10天内血小板开始逐渐恢复。

　　2、低分子肝素（LMWH）已经成为临床广泛应用的药物
　　LMWH具有皮下注射药物吸收完全、生物利用度高（>90%）、生物半衰期较长，具有良好的剂量-效应关系、出血发生率低和一般不需监测凝血指标等特点，因此从临床应用角度来讲，已成为临床广泛应用的抗凝药。　
 
　　LMWH应根据体重给药，每日1-2次，皮下注射。对于大多数病例，按体重给药是有效的，不需监测APTT和调整剂量，但对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗Xa因子活性并据以调整剂量。
 
　　3、华法林＿主要用于抗凝的维持阶段，不适用于静脉血栓形成的急性期
　　在治疗第1-3天后或达到治疗性APTT水平后都应口服维生素K 拮抗剂华法林作为抗凝维持阶段的治疗。因华法林对已活化的凝血因子无效、起效慢，因此不适用于静脉血栓形成的急性期。
 
　　 初始剂量为3.0-5.0mg/日。由于华法林需要数天才能发挥全部作用，因此与肝素需至少重叠应用4-5天，当连续两天测定的国际标准化比率（INR）达到2.5（2.0-3.0）时，或PT延长至1.5-2.5倍时，即可停止使用肝素/低分子肝素，单独口服华法林治疗。应根据INR或PT调节华法林的剂量。在达到治疗水平前，应每日测定INR，其后2周每周监测2-3次，以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。若行长期治疗，约每4周测定INR并调整华法林剂量1次。
 

　低危人群指 危险因素属一过性的（如手术创伤），在危险因素去除后继续抗凝3月；
　中危人群指 存在手术以外的危险因素或初次发病找不到明确的危险因素者，至少治疗6个月；
　高危人群指 反复发生静脉血栓形成者或持续存在危险因素的患者，包括恶性肿瘤、易栓症、抗磷脂抗体综合征、慢性血栓栓塞性肺动脉高压者，应该长期甚至终生抗凝治疗，对放置下腔静脉滤器者终生抗凝。

溶栓治疗
 

中华医学会呼吸病学分会推荐
我国的PTE溶栓方案
 

　　溶栓治疗主要适用于大面积PTE病例。大面积PTE系指出现因栓塞所致休克和（或）低血压的病例，表现为体循环收缩压<90mmHg，或较基础值下降幅度≥40mmHg，持续15min以上，并除外新发生的心律失常、低血容量或感染中毒症所致血压下降；对于次大面积PTE，即血压正常但超声心动图显示右心室运动功能减弱或临床上出现右心功能不全表现的病例，若无禁忌证可以进行溶栓。
 
　　溶栓治疗的绝对禁忌证包括：活动性内出血和近2个月内自发性颅内出血、颅内或脊柱创伤、手术。
　　相对禁忌证有：10～14天内的大手术、分娩、器官活检或不能压迫部位的血管穿刺；2个月之内的缺血性中风；10天内的胃肠道出血；15天内的严重创伤；1个月内的神经外科或眼科手术；难以控制的重度高血压（收缩压＞180mmHg，舒张压＞110mmHg）；近期曾进行心肺复苏；血小板计数＜100×109/L；妊娠；细菌性心内膜炎；严重的肝肾功能不全；糖尿病出血性视网膜病变；出血性疾病等。

　　对于大面积PTE，因其对生命的威胁极大，上述绝对禁忌证亦应视为相对禁忌证。溶栓治疗的时间窗为14天以内。临床研究表明，症状发生14天之内溶栓，其治疗效果好于14天以上者，而且溶栓开始时间越早治疗效果越好。目前临床上用于PTE溶栓治疗的药物主要有链激酶（SK）、尿激酶（UK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）。

　　出血是溶栓治疗的主要并发症，可以发生在溶栓治疗过程中，也可以发生在溶栓治疗结束之后。因此，治疗期间要严密观察患者神志改变、生命体征变化以及脉搏血氧饱和度变化等，注意检查全身各部位包括皮下、消化道、牙龈、鼻腔等是否有出血征象，尤其需要注意曾经进行深部血管穿刺的部位是否有血肿形成。注意复查血常规、血小板计数，出现不明原因血红蛋白、红细胞下降时，要注意是否有出血并发症。　　　　　　　　　　
 
　　　　　　　　　　　　　

　　溶栓治疗有效的主要指标是：症状（呼吸困难）减轻，血流动力学状况好转，氧合改善等，心电图显示异常S波、T波、右束支传导阻滞等好转。溶栓治疗结束24h之后可以根据实际情况复查超声心动图、核素肺灌注显像、螺旋CT、电子束CT、肺动脉造影等，用以判断溶栓治疗效果。
 
介入治疗
 

　　介入治疗主要包括经导管吸栓碎栓术和下腔静脉滤器植入术。导管吸栓碎栓术的适应证为肺动脉主干或主要分支大面积PTE并存在以下情况者：
 
　　 　溶栓和抗凝治疗禁忌；
　　 　经溶栓或积极的内科治疗无效。
 
　　为防止下肢深静脉大块血栓再次脱落阻塞肺动脉，可于下腔静脉安装滤器。适用于：下肢近端静脉血栓，而抗凝治疗禁忌或有出血并发症；经充分抗凝而仍反复发生PTE；伴血流动力学变化的大面积PTE；近端大块血栓溶栓治疗前；伴有肺动脉高压的慢性反复性PTE；行肺动脉血栓切除术或肺动脉血栓内膜剥脱术的病例。
 

下腔静脉滤器
 

经积极的保守治疗无效的紧急情况下应该选择手术治疗
 
　　适用于经积极的保守治疗无效的紧急情况。
　　适应证包括：大面积PTE，肺动脉主干或主要分支次全堵塞，不合并固定性肺动脉高压者（尽可能通过血管造影确诊）；有溶栓禁忌证者；经溶栓和其他积极的内科治疗无效者。