多发性骨髓瘤的规范治疗

 
陈莉   副主任医师 副教授

上海长海医院  血液内科
多发性骨髓瘤的规范化治疗
1　初始治疗
　 冒烟型骨髓瘤和分期Ⅰ期的多发性骨髓瘤 　冒烟型骨髓瘤是指 M蛋白 ≥30 g/L和 (或 )骨髓中浆细胞 ≥10%,没有相关器官或组织损害症状。冒烟型骨髓瘤不治疗也可以维持很多年。分期Ⅰ期的多发性骨髓瘤患者 M蛋白量较低 ,没有明显的贫血、高钙血症或骨骼病变。冒烟型骨髓瘤和分期Ⅰ期的多发性骨髓瘤在疾病进展前可以维持几个月至几年不等 ,这类患者应临床观察 ,每 3～6个月随访 1次 ,若疾病出现进展 (指血清或者尿中的 M蛋白增长 >25%,或者出现新的溶骨病变 ,或高钙血症 ,或浆细胞瘤的体积增加 )至 Ⅱ期或是更高的阶段 ,则须根据进展期多发性骨髓瘤治疗方案治疗。
 2　进展期多发性骨髓瘤 　大部分骨髓瘤患者发现时为Ⅱ期或 Ⅲ期 ,初始治疗包括传统剂量的化疗和二膦酸盐。这类患者 80%患有骨病 ,33%有肾脏损害。对于预备行移植的患者 ,初始治疗方案包括长春新碱 +阿霉素 +地塞米松 (VAD方案 )  ,沙利度胺加或不加地塞米松，脂质体阿霉素 +长春新碱 +地塞米松 (DVD方案 ) ,雷利度胺 (lenalidomide) +地塞米松，硼替佐米 +地塞米松，硼替佐米 +阿霉素 +地塞米松。不准备行移植的患者初始治疗包括 VAD方案 ,地塞米松单药治疗和沙利度胺 +地塞米松;DVD方案 ,马法兰 +泼尼松 (MP);马法兰 +泼尼松 +沙利度胺(MPT方案 );马法兰 +泼尼松 +硼替佐米 (MPB方案 )。选择沙利度胺 +地塞米松作为初始治疗是基于 Ⅱ期试验数据 (28例患者服用沙利度胺单药治疗 , 40例患者服用沙利度胺 +地塞米松 ) ,缓解率达 72%,完全缓解率 16% 。一项 207例患者的随机 Ⅲ期临床试验表明沙利度胺联合地塞米松治疗组较地塞米松治疗组显示出更好的缓解率 (58%对 41%)。MP方案有 60%的缓解率 ,维持时间为 18个月 ,总存活期 24～36个月。初始联合化疗和 MP方案的缓解率是相同的 ,但是联合化疗起效更快 。最近的几项 Ⅱ期研究显示 ,在 MP方案中无论是加入沙利度胺、硼替佐米或者雷利度胺 ( lenalidomide) ,虽然是以增加了毒性反应为代价 ,但总缓解率和完全缓解率均有提高。Ⅲ期随机临床试验研究比较了马法兰 +泼尼松 +沙利度胺 (MPT)和 MP方案治疗效果 , MPT组完全缓解和 (或 )部分缓解率为7610%,MP组为 16%,3年存活率 MPT组为 80%,MP组为 64% (P =0119)。由此得出 ,口服 MPT可以作为老年多发性骨髓瘤患者有效的一线治疗方案 。干细胞毒性因子 ,如亚硝基脲、烷化剂和盆腔放疗可能会影响干细胞采集 ,因此 ,对于可以行大剂量化疗和干细胞移植的患者应避免应用。
 3.对于原发难治的患者 [指血清中 M蛋白量减少 <50%和 (或 )出现新的溶骨病变 ,或高钙血症 ,或浆细胞瘤体积缩小 <50% ]应优先考虑自体干细胞移植 ,不管是否进入临床试验。最初治疗疗效较差的原发难治患者总有效率达92%,从移植的时间计算 1年无进展存活率为 70% 。因此初发的骨髓瘤患者推荐造血干细胞移植 (HSCT)。
      随访和观察
      患者接受初始治疗后每个月检测免疫球蛋白数量和 M蛋白数量，检测血常规、血清尿素氮 （BUN)、肌酐、血钙，每年或者出现症状时进行骨骼检查 ,根据临床情况进行骨穿 ,检测游离轻链 ,或行 MRI、PET/CT检查。达到最大疗效后最多持续 2个疗程治疗 ,持续治疗并没有延长平台期的持续时间 。缓解后 ,根据患者的情况可以选择以下治疗方法:观察、维持治疗、自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植。维持治疗包括糖皮质激素、沙利度胺、干扰素)。患者经过没有干细胞毒性的初始治疗获得缓解或是处于疾病稳定状态 ,可以观察 ,或是糖皮质激素维持治疗。经 VAD方案治疗达到缓解的患者隔日服用泼尼松50 mg获得 14个月的无进展存活期和 37个月的总存活期 ,而没有进行维持治疗的患者分别为 5个月和 26个月。干扰素维持治疗效果尚存在争议。患者也可以行大剂量化疗和自体干细胞移植。随机临床试验表明 ,自体干细胞移植比标准的化疗更有效。一项最近的临床试验表明 ,大剂量的治疗比标准治疗显示了更高的完全缓解率和更好的总存活期 (大剂量治疗为 54个月 ,标准治疗为 42个月 ) ,在高危的患者中尤为显著 。拟在疾病进展后行大剂量化疗的患者 ,可以在达到最好疗效时采集干细胞 ,这些患者需要经造血干细胞移植中心评估。所有预备接受大剂量治疗的患者需有较好的肝、肾、心、肺功能。
 
      自体造血干细胞移植  自体造血干细胞移植对象包括经初始治疗获得缓解或疾病稳定的患者，经挽救治疗获得缓解或是疾病稳定的患者 。自体造血干细胞移植前细胞分选可以减少骨髓瘤细胞污染 但是并不改善预后。如计划行 2次干细胞移植 ,最开始应采集足够的干细胞。肾功能不全和年龄并不是移植的禁忌。自体造血干细胞移植后获得缓解的患者可以参加移植后维持治疗的临床试验。自体干细胞移植后无效或复发可行挽救治疗或是异基因造血干细胞移植。双次自体干细胞移植也是推荐的。沙利度胺对移植后复发的患者有效率为30%。
        异基因造血干细胞移植可用于有人类白细胞抗原(HLA)相合供者的年轻骨髓瘤患者。异基因干细胞移植的对象包括经初始治疗获得缓解或是疾病稳定的患者 ,可在临床试验范围内进行移植;经挽救治疗获得缓解或是疾病稳定的患者 ,可在临床试验范围内进行移植;经自体造血干细胞移植后疾病进展的患者。
       对大剂量化疗和异基因造血干细胞移植治疗有效的患者可参加维持治疗的临床试验。异基因造血干细胞移植后患者没有获得缓解或是复发可接受供者淋巴细胞输注以获得移植物抗骨髓瘤 (GVM)效果。
      疾病进展后的治疗经初始治疗后患者疾病进展应接受挽救治疗 ,如果 6个月以后复发 ,可以考虑初始治疗方案 ,挽救治疗方案有VAD方案、依托铂苷 +地塞米松 +阿糖胞苷 +顺铂(EDAP)方案、大剂量环磷酰胺、沙利度胺、沙利度胺 +地塞米松、硼替佐米、硼替佐米 +地塞松、雷利度胺 ,雷利度胺 +地塞米松、地塞米松 +沙利度胺 +顺铂 +阿霉素 +环磷酰胺 +依托铂苷 (DT2PACE)、三氧化二砷联合维生素 C。对挽救治疗有效的患者仍可接受自体或是异基因造血干细胞移植。
  并发症的治疗
 骨病 　85%的骨髓瘤患者会出现骨骼病变 ,表现为弥漫性的骨质减少和 (或 )溶骨病变 ,一项大规模双盲随机临床试验表明 ,每月静脉予以帕米膦酸盐可减少骨痛和骨骼相关的并发症 ,改善一般状况 ,最重要的是维持至少有一处溶骨病变的 Ⅲ期的骨髓瘤患者的生活质量 。美国国立综合癌症网络 (NCCN)2007年推荐所有出现骨骼病变包括骨质减少的患者 ,均使用二膦酸盐治疗。长期应用二膦酸盐的患者应监测肾功能变化 ,注意有无下颌骨坏死。低剂量的放疗 (10～30 Gy)可以用于无法控制
的骨痛姑息性治疗、可能发生的病理性骨折或脊髓压迫。对于可能发生或是已经发生承重骨的骨折、脊柱压迫脊髓或是脊柱不稳的患者可咨询骨科专家。有症状的脊柱压缩性骨折可以考虑脊柱整形术。
　其他并发症 　高钙血症治疗上予以水化、利尿剂、二磷酸盐、糖皮质激素、降钙素。血浆置换可以作为有症状的高黏滞血症的辅助治疗。贫血尤其是伴有肾衰的患者可以予促红细胞生成素治疗 ,检测内源性促红细胞生成素水平可以有助于治疗方案的确定。感染是多发性骨髓瘤患者比较常见的并发症。对于反复出现的严重感染 ,可以静脉予以免疫球蛋白治疗。如果应用大剂量的地塞米松方案 ,也需要考虑到预防卡氏肺囊虫肺炎、疱疹和真菌感染。单用硼替佐米治疗时需考虑带状疱疹的预防治疗。维持充分的水化 ,同时避免应用非甾体类抗炎药 (NSAIDs)可以降低肾功能不全发生几率 ,但
是 ,肾功能不全并不是移植的禁忌证。以沙利度胺为基础的治疗方案或是雷利度胺和地塞米松治疗 ,需要考虑预防性抗凝。
小结
尽管对化疗和放疗均敏感 ,但是目前仍然是不可治愈的。根据已经发表的文献和一些临床试验医生可以选择最优化的治疗 ,不仅包括潜在疾病的治疗 ,还要包括改善生活质量的支持治疗。随着对多发性骨髓瘤生物学特性的深入了解 ,对基因和蛋白组学的研究 ,应进一步向个体化的治疗。治疗目标应该是获得比较好的临床缓解 ,最好能获得 CR,并尽可能长地维持这一效应。