多发性骨髓瘤新进展点评

 多发性骨髓瘤
 
                      —2010年美国血液学会报告
 
                  中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃
 
来自荷兰的Pieter Sonneveld教授报告了关于“肾功能对VAD作为诱导治疗或硼替佐米、阿霉素、地塞米松（PAD）作为诱导治疗序贯大剂量马法兰（HDM）治疗方案效果的影响：一个针对初诊多发性骨髓瘤的HOVEN-65/GMMG-HD4随机Ⅲ期实验亚组分析”。他说肾功能损害是多发性骨髓瘤（MM）患者常见的并发症，并与不良预后相关。硼替佐米可以独立应用于肾功能不良患者，并已被证明可以改善复发的多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗疗效和总存活率。我们通过一项大型的随机研究,比较包含硼替佐米的方案(PAD)作为诱导治疗与标准VAD方案诱导治疗之后再应用大剂量的马法兰（HDM）治疗,及沙利度胺或硼替佐米维持治疗，来探讨对肾功能损害的影响。为此他将患者随机分组，分别接受3个疗程的标准VAD诱导方案（A组）或PAD诱导方案（B组）; PAD的剂量为硼替佐米1.3 mg/m2，d1,4,8,11，阿霉素9 mg/m2，d1-4，地塞米松40mg，d1-4，9-12，17-20。患者接受一个（HOVON）或两个（GMMG）周期大剂量马法兰（HDM）200 mg/m2治疗后进行ASCT。沙利度胺（T）维持治疗：每天50mg（A组）或硼替佐米（B）：1.3 mg/m2，每2周（B组）用药2年。截至2010年7月, 对从HOVON-65/GMMG-HD4连续入组的626例病人得出的第一个试验数据进行了分析。613例病人已经评估（A组N =305例。B组N=308例）。这种分析根据患者基线水平肌酐决定的肾功能分组,肌酐<2mg/dl（177μmol/ L，n = 553），2-5 mg/dl（177-442μmol/ L, n=46例）或> 5 mg/dl（442μmol/ L, n=13例）。以logistic回归进行频率比较， Cox回归风险模型绘制生存数据。这项分析是意向性治疗，接受异基因移植的患者PFS排除在外。结果发现：缓解率往往是在肾功能不全患者中偏低。接受VAD诱导治疗的患者，HDM后总缓解率（至少PR）在肌酐2-5mg/dl为48%，在肌酐< 2 mg/dl者为83%。然而，接受PAD诱导治疗的患者的总缓解率在肌酐2-5 mg/dl组和肌酐<2mg/dl组分别是84％比89％。无进展生存期（PFS）明显受肾功能影响，24个月的无进展生存率率在3组中分别为64％，50％或31％（p= 0.006）。在肌酐<2mg/dl的病人，2年 PFS为61％（VAD方案）与67％（PAD），而这与2-5mg/dl组明显不同78％（PAD组），30％（VAD组）（p= 0.002）（表2）。24个月的整体存活率两组在肌酐<2mg/dl均为86%。与PAD组肌酐2-5mg/dl生存率类似（89％），但VAD组明显偏低（44％，P＜0.001）。因此他认为本研究从治疗复发MM患者得出的经验表明，肾功能受损的MM者，能从一个包含硼替佐米治疗的方案中获益。这一项大型随机研究试验亚组分析中的硼替佐米在新诊断的MM HDM前的诱导治疗及其HDM后的维持治疗表明，肌酐升高（2-5mg/dl）的病人接受VAD与沙利度胺治疗，疗效，PFS及OS差，而在接受包含硼替佐米治疗组，与肌酐<2 mg/dl组类似。他们的结论是HDM联合包含用硼替佐的诱导、维持治疗方案能够克服肾功能受损引起的初诊MM不良预后。
 
点评：肾功能异常一直是影响多发性骨髓瘤治疗的一个不良因素。在肾功能异常情况下如何选择合适有效的治疗方案是一个难题。本研究结果将对临床医生提供一个良好的参考。
 
来自美国的Shaji Kumar教授报告了关于“新型三药，四药联合化疗方案（硼替佐米，地塞米松，环磷酰胺，雷利度胺）治疗以前未经治疗的多发性骨髓瘤：多中心随机2期EVOLUTION研究结果”。他在报告中指出：包含硼替佐米（万珂®，V），雷利度胺（Revlimid®，R），地塞米松（D）或环磷酰胺（C）的两药和三药联合方案已被证明是治疗初治多发性骨髓瘤患者有效和耐受性良好的方案。把四种药物结合在一个单一的方案（VDCR），可能会进一步提高疗效。EVOLUTION剂量升级的1期非对照，多中心研究结果表明，VDCR方案高度有效，一般耐受性良好（Kumar等人白血病,2010）。这里更新报告了2期试验的部分结果，重点在于VDCR，VDR和VDC方案的有效性及安全性。为此他们进行了研究，其方法：有可测量病灶的初治患者随机分配到四个治疗组中接受多达八个（21天为一疗程）疗程的VDCR（V1.3 mg/m2 ，d1，4，8，11; D 40mg  d1，8，15; R 15mg d 1-14; C500 mg/m2 d1，8）,VDR（VD用法用量同VDCR, 但R 25 mg d 1-14），VDC（VDC用法用量同VDCR）,或者改良的-VDC（同VDC,C在d15增加一次剂量）作为诱导治疗,其次是四个（42天为一疗程）疗程的V1.3 mg/m2 （d1，8，15，22）维持治疗（所有治疗组）。适合自体造血干细胞移植（SCT）的患者在2个疗程后的任何时间进行干细胞动员和4个疗程后的任何时间进行干细胞移植（SCT）。主要终点是完全缓解（CR）+非常好的部分反应（VGPR）率之和，次要终点包括安全性/耐受性，疗效时间，疗效持续时间，无进展生存期，以及微小残留病（MRD）阴性率。疗效评估根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）使用自动计算机算法统一的标准。根据CTCAE 3.0 对不良事件（AE）进行分级。研究结果发现：各组病人特点如年龄、体力状况、ISS分期和高风险的细胞遗传学特征的患者比例相似。患者在VDCR、VDR、VDC和m-VDC组分别接受了中位疗程数为5，6，6和6的治疗；65％，60％，52％和47％的患者有任何剂量药物减量。在VDCR、VDR、VDC和m-VDC组，分别有52％，62％，58％和65％的患者完成治疗，分别有31％，43％，24％和41％接受了干细胞（SCT）移植。2期实验可评价疗效的病人（n = 132），所有的治疗方案均显示突出疗效，CR+VGRP率为59％（VDCR），50％（VCR），41％（VDC），59％（m-VDC）（表）（包括接受干细胞移植的患者移植前的疗效）。在以MRD评估的患者中，46％（21/46）的MRD-阴性的人取得完全缓解CR（包括严格意义的完全缓解 sCR）或接近完全缓解nCR，在VDCR、VDR、VDC和m-VDC组分别为48％（10/21），75％（9 / 12），0％（0 / 7）和33％（2 / 6）。各组至第一次缓解中位时间类似（范围1.6-1.8个月）;至最佳疗效（CR + VGPR）的中位时间为4.0个月（VDCR），3.4个月（VDR），5.1个月（VDC），和3.1个月（m-VDC）。目前各组中位缓解持续时间还没有得出结果。所有的治疗方案一般耐受性良好。在VDCR、VDR、VDC和m-VDC组, 观察到入组病人至少一级≥3级不良事件分别有81％，76％，79％和88％，发生严重不良事件分别有42％， 40％，21％和41％的患者，因不良事件而使实验终止的分别有19％，17％，12％和6％的患者。所有治疗组五个最常见的所有级别的不良事件包括乏力（47-67％），恶心（36-67％），便秘（40-62％），腹泻NOS（42-65％），和中性粒细胞减少（ 19-52％）≥3级的（≥2级）周围神经病变（PN）的发生率为13％（40％）在VDCR组，VDR组14％（45％），VDC组9％（48％）和m-VDC组18％（41％ ），没有4级外周神经病变的发生。 ≥3级中性粒细胞/血小板减少率在VDCR、VDR、VDC和m-VDC组分别为 42％/ 10％，7％/ 7％，36％/ 12％VDC和65％/ 18％。因此他得出结论：所有的方案在初治MM患者中似乎非常有效，一般耐受性良好。该四种药物联合治疗没有使疗效显著提高,并与轻微的血液学毒性发生率增加有关。VDC方案中，每周连续使用C与较高的缓解率效率和快速缓解相关，同VDR和VDCR相当。最终数据将会在长期随访结束后予以公布。
 
点评：目前治疗多发性骨髓瘤的药物不断的增加，并出现了许多联合化疗方案。是否联合的药物越多效果越好，是临床医生渴望知道的问题。本研究的结果初步回答了这个问题。

吕跃   主任医师 教授

中山大学附属肿瘤医院  血液肿瘤科