复发及难治性多发性骨髓瘤治疗策略之新药再治疗

 
曾辉   副主任医师 副教授

江汉大学附属第三医院  肿瘤科
法国骨髓瘤专家组近日公布了一份关于对复发或对之前的疗法耐受的骨髓瘤患者治疗策略的综述。该综述作者以“新药剂沙利度胺（Thalomid）、万珂（bortezomib）及Revlimid的（来那度胺）的使用有何改变”作为文章的切入点。这些新药剂对治疗结果的改善使他们在骨髓瘤前期治疗中的应用增多，而此前，新药剂多数用于复发患者。
 

       新药剂在骨髓瘤前期的大量使用带来了对其在治疗复发、难治性骨髓瘤中作用的疑问。此外，这也提出一个更普遍的质疑，对骨髓瘤患者来说最有效的治疗顺序是什么？这些疑问促使专家们发布了此综述。

 
【复发治疗目标】

 
       人们普遍认为，使用新药剂的疗法治疗新诊断的骨髓瘤能获得高质应答。而且，相比于获低质应答的患者，于初始治疗中获高质应答的患者具有更长的总生存期。
 

       “如果我们对患者进行足够长时间的随访也许就能发现那些可获深度应答的方案能带来更佳的生存。”洛杉矶南加州大学诺里斯肿瘤医院Sikander Ailawadhi博士说，其未参与该综述。

 
       因此，研究人员认为，初始（“诱导”）治疗的目标应该是诱导新诊断的多发性骨髓瘤患者产生最佳应答。这就提出了一个明显的问题：在制定复发、难治性多发性骨髓瘤患者的治疗决策时同样的理由是否适用？更具体地说，“深度应答”也是复发患者的主要治疗目标？作者承认，答案确有争议。

 
       例如，有人会说，在治疗复发的多发性骨髓瘤患者时，应重点关注应答持续时间，而不是深度应答。然而，研究人员认为：最近的研究结果支持在复发、难治患者的治疗中，深度应答同样是关键因素。文章中写道，“对于哪些可以耐受激进疗法且状态良好的患者来说，诱导及复发的最终目标都应是最大限度获最深应答以提高生存率。”
 

【用于复发的新药疗法】
 

        随着新药越来越频繁的应用于新诊断的骨髓瘤患者，抛开患者曾接受的疗法讨论这些新药对复发的作用不再现实。这就是当提到使用新药治疗复发、难治性骨髓瘤患者时，作者用再治疗这个词的主要原因。
 

使用沙利度胺和Revlimid的再治疗

 
       沙利度胺与Revlimid属于免疫调节剂类药物，其通过促进患者免疫系统破坏骨髓瘤细胞发挥作用。目前，大多数临床试验结果将Revlimid的作用描述为骨髓瘤患者使用沙利度胺疗法后的复发的“再治疗”。例如，对两项之前的Ⅲ期临床试验的亚分析显示，Revlimid疗法对未曾暴露于沙利度胺的骨髓瘤患者的疗效要优于暴露过的患者。更具体一些，未使用过沙利度胺的患者相比于使用过的患者，其总应答率（包括完全缓解率）较高，无进展生存时间更长。然而，以前使用过沙利度胺的患者中，使用Revlimid加地塞米松（Decadron）相比于只使用地塞米松者仍然可获较佳转归。
 

       基于这些结果，作者总结道：Revlimid疗法可以对曾使用过沙利度胺的多发性骨髓瘤患者有效，但对未使用过沙利度胺治疗的患者更为有效。

 
使用万珂（Velcade）再治疗

 
       接下来研究人员把注意力转向万珂再治疗。他们指出，几项研究表明，万珂再治疗对先前使用万珂治疗的多发性骨髓瘤患者安全有效。
 
事实上，3期临床试验结果表明，万珂与沙利度胺或Revlimid治疗有先前Velcade使用史的多发性骨髓瘤患者同样有效。此外，一些研究表明，先前使用过万珂的多发性骨髓瘤患者使用万珂再治疗的总应答率高达50％。万珂再治疗也已表明，先前使用过万珂的患者毒性未增加。2期临床试验发现，使用过万珂再治疗的多发性骨髓瘤患者中40％出现周围神经病变，但大多数患者为中度且未显示毒性蓄积。减少剂量或皮下万珂给药也可限制药物再治疗的毒性。因此，作者认为，后期再使用[万珂]治疗是可行的，相当一部分患者有效。

 
以前新药治疗反应：有关系吗？

 
       考虑到先前接受过数次治疗的多发性骨髓瘤患者的治疗方案时，作者写道，有争议的地方就是再治疗的疗效是否受到患者以前治疗反应的影响。当采用Revlimid治疗复发时，我们一直重点关注，特别是，是否患者以前沙利度胺治疗反应是否会影响Revlimid的疗效。法国研究人员报告称，在这一点上相互矛盾。

 
       最近的一项研究结果表明，例如，不管他们是否耐药，或以前的沙利度胺治疗疗效是否好，Revlimid对高强度预治疗的多发性骨髓瘤患者同样有效。当使用Revlimid治疗时，沙利度胺耐药和沙利度胺敏感的多发性骨髓瘤患者的总应答率（56％：62％），无进展生存时间（10个月：12个月），总生存时间（17个月：18.5个月）相近。

       然而，另一项研究结果表明，采用Revlimid治疗时，沙利度胺治疗应答好的患者比沙利度胺治疗耐药的患者更有效。沙利度胺敏感患者比沙利度胺耐药患者的总应答率更高（65％：50％），无进展生存期更长（9.3个月：7个月）。

       此外，有研究结果表明，沙利度胺耐药性疾病的出现，一般预示着多发性骨髓瘤患者预后不良。在这项研究中，当患者采用基于Revlimid的疗法治疗时，与沙利度胺敏感患者相比，沙利度胺耐药患者应答率较低，无进展生存期和总生存期较短。研究还发现，在Revlimid疗法的基础上添加万珂后，仍无法改变沙利度胺耐药患者较差的预后。然而，此项研究中情况仍不明朗。

 
       另有研究标明，沙利度胺耐药仅影响一直使用万珂治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期以及总生存期。这一结果导致一些研究人员质疑，以前采用过万珂治疗是否会引起治疗复发时更具难度。

 
干细胞移植可作为一种治疗选择

 
       法国研究人员完成了与他们综述中探讨干细胞治疗及其在复发治疗中作用的第一部分。据综述作者称，干细胞移植可以是以前没有进行过移植的多发性骨髓瘤复发患者的一种有效的治疗选择。

 
       一项关键性研究结果显示，复发时接受干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的总生存期与那些诊断时即进行干细胞移植的患者类似。然而，早期接受干细胞移植的患者的无进展生存期，无症状、无治疗以及无治疗相关的毒性期较长。

 
       研究人员还注意到，干细胞移植可能是以前进行过干细胞移植且首次移植后无病期至少在1.5至2年的多发性骨髓瘤患者复发后的一个有效选择。

 
       一些临床试验表明，首次移植后无病期较长与患者二次移植后无进展生存期和总生存期改善相关。第三次干细胞移植的价值似乎不太确定。综述作者指出，有关第三次移植潜在益处的研究发现，第三次移植无助于疾病的长期控制。