老年多发性骨髓瘤肾损害病例分析

 
刘红亮   主治医师

河南中医学院第一附属医院  老年病科
临床资料
 
患者，男性，68岁，因“腰痛2月，加重伴纳差、恶心半月”于2005年11月25日入院。
 
2005年10月7日，患者外出钓鱼后开始出现腰痛，遂到郑州市骨科医院就诊，查腰椎CT平扫示：腰椎间盘变性，突出或膨出，给予按摩，推拿治疗半月，腰痛无明显减轻，后于10月26日到河南省腰腿痛医院住院治疗，诊断为“腰椎间盘突出症”，给予推拿、按摩、牵引，并口服西乐葆胶囊，静滴甘露醇针（共5次，每次用量不详），近半月来，患者不能站立行走，且伴纳差，稍感恶心，右胁肋疼痛，今日查BUN、SCr偏高，为求进一步诊治，而来我院以“腰痛”为诊断而住院治疗，入院时：腰痛，不能站立行走，伴纳差，稍感恶心，右胁肋疼痛不适，咳嗽或转侧翻身时腰痛明显加重，大便干结。
 
患者平素健康，去年体检时曾有一次空腹血糖为7.1mmol/L，无高血压、冠心病等病史，无手术、外伤及输血史。无药物及食物过敏史。有长期吸烟、饮酒史，平素喜欢钓鱼，无家族遗传史。
 
体格检查：
 
T36.3℃   P84次/分    R19次/分   Bp130/70mmHg
 
发育正常，营养中等，神清，精神差，推入病房，被动卧位，查体基本合作，舌质红，苔黄腻，脉弦滑。全身皮肤及粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，结膜无苍白，口唇无紫绀，颈软无抵抗，心肺听诊未见明显异常，肝区叩击痛明显，肝脾肋缘下未触及，肠鸣音弱，脊柱及四肢无畸形，肾区叩击痛明显，腰椎棘突处压痛明显，双下肢无指凹性水肿。
 
入院后查：
 
血常规：Hb 206g/L，WBC 8.0×109/L，Plt 168×109/L，RBC 6.87×1012/L，MCHC 309g/L，PDW 6.3%，HCT 66.6%，MON 16.4%
 
尿常规：尿蛋白trace，潜血1+
 
粪便常规：（-）
 
生化：TP 118g/L，ALB 23g/L，球蛋白95g/L，Glu 6.0mmol/L，SCr 301umol/L，BUN 15.60mmol/L，K+ 4.03mmol/L，Ca2+1.56mmol/L，CO2CP 15.19mmol/L，AST 44U/L，UA 851umol/L
 
24h尿蛋白定量：0.73g（24h尿量2100ml）
 
血栓止血五项：PT 10.4s，APTT 27s
 
HBsAg（-）、抗HCV（-）、抗HIV（-）、尿NAG酶97.5U/gCr
 
免疫球蛋白加补体：IgG 31.12g/L，IgM 0.66g/L，IgA 0.52g/L，C3 1.10g/L，C4 0.22g/L
 
心脏彩超：左室松弛性减低，二尖瓣少量反流，左心收缩功能正常
 
腹部彩超：肝脏体积稍大，肝实质轻度弥漫性改变，双肾体积稍大，双肾实质弥漫性改变，右肾实性均匀占位，脾稍大，前列腺增生并内腺区小结节。
 
心电图：左心室高电压，下壁前侧壁呈心肌缺血型改变。
 
颅脑CT：颅骨内多发小低密度影，结合病史考虑多发性骨髓瘤可能。
 
骨髓涂片：浆细胞70.4%，原幼浆细胞分别占1.2%和66.4%，考虑为多发性骨髓瘤。
 
尿尿本周氏蛋白（+）
 

讨论
 
多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，起病隐匿，在我国的发病率约为十万分之一到十万分之二，已经超过急性白血病，成为血液系统中发病率仅次于非霍杰金淋巴瘤的恶性肿瘤。随着年龄的增高，其发病率也逐步增加，发病高峰为50-65岁，男性患者多于女性，其特征是浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白。由于骨髓瘤细胞增生程度和浸润部位不同、范围不一以及其分泌的异常免疫球蛋白种类和多少不一，临床表现多样，引起贫血、骨质破坏、肾功能损伤及免疫功能低下等。
 
MM并发肾脏损害时又被称为骨髓瘤肾病(myeloma kidney disease)，据国内外统计，MM肾损害发性率约为60％～9O％，其中不少患者以肾脏病变为首发，临床可表现为蛋白尿、肾病综合征、急慢性肾功能不全、慢性肾小管功能不全、代谢紊乱(包括高钙血症稿尿酸血症)及反复发生尿路感染等。
 
MM主要特征是恶性增生的浆细胞侵犯骨髓引起溶骨性病变、贫血和免疫球蛋白异常。由于本病浸润部位不同，分泌的异常免疫球蛋白种类及多少不一，致其临床表现具有一定的多形性，极易漏诊或误诊。文献报道本病误诊率为54.0％～69.1％。
 
MM对肾脏的损害是以下多因素作用的结果：①骨髓瘤细胞浸润骨髓，骨质破坏是引起高钙血症的主要原因，钙盐在肾小球内沉积，从而引起肾脏的损害，高钙为引起急性肾功能损害的常见诱因之一；②瘤细胞核酸分解增加，引起高尿酸血症，大量尿酸盐在肾小管和肾髓质沉积，从而加重肾损害；③轻链蛋白易从肾小球滤过，被近端肾小管吸收，一方面对近端小管产生毒性作用，另一方面在远端肾小管形成管型，阻塞远端小管，另外轻链可沉积于肾小管基底膜，表现为类似肾小管间质性肾炎；④血循环中异常免疫球蛋白增加，使细胞聚集成缗钱状，形成高黏血症，肾小球毛细血管阻塞，肾血浆流量低，肾功能进一步下降；⑤轻链可变区氨基酸末端片段在酸性环境降解，沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，导致肾脏淀粉样变；⑥由于骨髓瘤细胞的浸润，抑制骨髓造血，故MM晚期贫血严重，贫血使肾组织缺氧，加重肾组织损害。
 
多发性骨髓瘤是中老年常见的一种恶性肿瘤，因其起病隐匿、症状多样而每多误诊。临床上以肾功能衰竭为首发症状或突出表现的多发性骨髓瘤屡见不鲜，但急性者少见。本例患者在本市两家大型医院误诊，笔者认为主要难点是：(1)急性肾功能衰竭是一组发生于临床多个学科的肾脏疾病，病情危重，病死率高，对症治疗只能治标，对因治疗才能治本。因此，确定病因尤为重要，关系疾病的治疗和预后。多发性骨髓瘤肾损害在肾功能衰竭尤其是急性肾功能衰竭病因中所占比例有限，部分多发性骨髓瘤表现不典型，症状非特异，极易误诊或漏诊。有文献报道322例多发性骨髓瘤患者中18.94％被误诊为肾脏疾病。反观本例病例，血钙升高是最大的疑点，既定诊断难以解释，而这正是多发性骨髓瘤肾损害的一个重要临床特征，结合患者老年、双肾增大、骨髓涂片，诊断呼之欲出。(2)肾功能不全是多发性骨髓瘤较为常见和严重的并发症，在初治的多发性骨髓瘤中并不少见，据国外文献报道高达50％以上，但主要为慢性肾功能不全，急性者少见。本例表现为急性肾功能衰竭，在一定程度上对诊断产生误导。回顾病例，发生急性肾功能衰竭其原因主要在于轻链沉积、病情进展、高钙血症及高尿酸血症，即与多发性骨髓瘤分型有关，符合轻链型临床表现。本例病例从误诊到确诊过程是曲折的。不仅需要过硬的专业知识，还需要细致的工作态度，不足之处在于未行肾活检，这也是国内多发性骨髓瘤肾损害病例的通病，只能寄望于未来以详析其病理机制。
 
MM血钙变化是由于广泛骨质破坏、骨盐吸收增加以及与M蛋白结合有关，加之肾功能受累引起继发性代谢异常的复杂因素的共同作用。MM高钙血症是由于瘤细胞破坏骨质引起不难理解，与肾功能损害呈正相关，低钙的发生基于复杂的内分泌及代谢紊乱有关，如甲状旁腺功能亢进，钙与M蛋白结合使游离血钙减少，肾功能损伤使血钙排除增多等，因此，低钙的病例合并较多肾功能损害，过去过多强调高钙血症，但通过对临床指标，低钙血症也有较高的肾损害发生，因此，在临床工作中不能忽视。故该部分患者，与高血钙患者肾功能发生率相当。
 
Durie等于2003年提出了多发性骨髓瘤诊断的新标准：①骨髓内异常浆细胞数≥10％和(或)骨髓活检证实为浆细胞瘤；②血或尿中检测到M蛋白；③存在骨髓瘤引起的相关器官功能障碍，如血钙增高、肾功能不全、贫血和溶骨性病变或骨质疏松，MM的诊断必须满足以上3点。
 
通过对本病的诊断，笔者有如下体会：(1)对于以急性肾衰竭为首发表现，不能满足肾衰竭诊断的患者，要排除继发因素即使是尿本周氏蛋白阴性的患者，患者如果同意尽早行骨穿检查。(2)要充分认识多发性骨髓瘤临床表现的隐匿性、多样性复杂性，对有多系统损伤的症状要有机联系起来分析，尽量用“一元论”分析病因，对中老年原因不明的急性肾衰竭患者应做有关MM患者的检查，将有助于提高诊断率；(3)对于不能用肾性原因解释的肾衰竭伴有贫血、乏力、血沉增高明显并且激素治疗有效尽量早做骨髓穿刺，以早期明确是不是多发性骨髓瘤。(4)对血钙不高，没有骨痛的、恶心呕吐伴急性肾衰竭的老年患者，也需要完善多发性骨髓瘤的相关检查。
 
此病多以中老年发病为主，40岁以下患者较少见。男性患病明显多于女性，男女之比约2：1。临床分型：IgG型比例最高，轻链型次之。高钙血症者极易发生肾功能不全。多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，肾脏病变是本病较常见而重要的症状改变，由于异常免疫球的重链和轻链的合成失去平衡，过多的轻链从肾小球重吸收，造成肾小管损伤。此外，高钙血症，高尿酸血症，高黏滞综合征、淀粉样变已及肿瘤细胞侵润均可造成肾脏损害，该病可致多系统受损，临床表现无特异性，如以肾脏损害为主，易误诊为肾炎。据本文5例误诊报告，诊断上有以下几点值得注意：①对于慢性肾炎患者出现的腰痛，不能想当然的只认为是肾区疼痛，而要考虑到是否有骨痛，必要时行x线检查有无骨质的改变，这对于县级医院的考虑为多发性骨髓瘤非常重要。②肾炎综合征多有高血压，尤其是慢性肾炎，而多发性骨髓瘤肾病早期，血压多不是很高，故对诊断为慢性肾炎而血压不高者，需注意排除多发性骨髓瘤的可能。③如贫血程度与肾功能损害不成比例，需要及时行骨髓穿刺检查，查明贫血原因，尽早明确诊断。④免疫球蛋白某一系高于正常，应考虑到多发性骨髓瘤的可能。⑤血浆总蛋白很高，而白蛋白并不高，说明有球蛋白的异常升高。⑥凡有不明原因的水肿、蛋白尿等，一定要注意与系统性红斑狼疮、糖尿病肾病、过敏性紫癜等鉴别，而常规行免疫球蛋白、蛋白电泳等检查有助于减少多发性骨髓瘤的漏诊。肾活检对多发性骨髓瘤的诊断无特异性，但可作参考。
 
提示诊断的线索下列表现能作为提示多发性骨髓瘤及其肾损害的线索：(1)50岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿；(2)高免疫球蛋白血症及血沉显著加快；(3)与肾衰竭不相平行的贫血、出血倾向；(4)不明原因的成年人范可尼综合征；(5)尿本周蛋白阳性或持续性圆盘电泳较大量的小分子蛋白；(6)不明原因的高钙血症或高钙尿症，伴肾衰竭。凡具有以上一项或多项表现者，均应认真做有关临床及实验室检查，排除多发性骨髓瘤的可能性，并与能引起以上情况的其他疾病相鉴别。
 
诊断标准典型病例诊断并不困难，主要依据为：(1)血浆蛋白电泳出现异M蛋白，血清单项免疫球蛋白或轻链异常增高，而其他免疫球蛋白明显下降；(2)溶骨性损害；(3)骨髓涂片异常浆细胞＞l5％。三项中至少二项阳性，结合临床即可作出多发性骨髓瘤的诊断。