老年急性髓细胞白血病的治疗

 
张茵   主任医师 教授

河南省人民医院  血液内科
讨论在多因素影响下的老年急性髓细胞白血病的最佳治疗。根据对各个年龄段的人口基数调查发现，积极的治疗与缓和的治疗相比能提高生存率及生活质量。对于老年患者的最佳诱导及缓解方案尚未明确。更进一步地说，不是所有的病人都拥有这样的治疗。考虑病人及疾病相关的因素对是否适合加强治疗对病人是有益的。对于那些积极治疗看起来没有达到他们的最好兴趣，新型的代理将根据这些病人调查导致死亡及早期复发的充满希望的议题。

老年急性髓细胞白血病有何不同呢？

急性髓细胞白血病存在于各个年龄阶段，但是主要发生在老年人，在美国白人里的中位年龄为69岁。在瑞典的急性白血病的登记处，从1973年起白血病患者均超过60岁，在1997到2005年期间，75%的患者年龄大于60岁。在每个十年的年龄段里，预后差的在30岁到40岁。在德国一个AML的协作组观察了从1992年到1999年的在两个连续尝试的没有年龄上限的AML患者16到85年。在一个多变量预后因素分析中发现，年龄超过60岁对于CR,OS，缓解周期及RFS均是预后不佳的因素，并有统计学差异。人口基数调查发现3年及5年的生存率分别为9%-10%，3%到8%，而年龄大于60岁的患者的5年生存率只有年轻患者的50%。传统意义上认为是在伴有并发症及在血液系统疾病及生物学上差的危险疾病的患者给予较弱的坚强治疗会有更差的结果。更进一步地说，因为感觉那些老年患者不能应付标准的治疗，临床医生不是很喜欢给予他们积极的治疗或涉及到治疗中心才那么做。同样的，根据患者的因素及疾病生物学特点，那些较少的积极治疗可能会混合潜在的预后不同之处。

在五个SWOG（西南肿瘤组）实验的968例成年患者的回顾性分析研究伴随年龄的变化AML的特点，PS，WBC数，骨髓干细胞的百分比，MDR及染色体的不同之处均被记录。与<56岁的年轻患者相比，年龄>56岁的患者具有较多的不被喜欢的细胞遗传学特点和较少的受欢迎的细胞遗传学特点。疾病的生物学不同之处也明显。例如，在一个425例AML患者的致癌路径调节异常的分析中发现，在E2F和PI3的激酶活性表达上有显著的统计学差异，但是很可能有RAS.TNF,Src,EPI路径的活化。在年轻的患者中，一个共同的特点是降低蒽环类药物的敏感性将有较差的预后预示及影响。

老年AML患者的标准治疗是什么呢？

在联合或不联合其它的药物的阿糖胞苷联合蒽环类药物的联合化疗（3+7）被认为是60岁以下的诱导阶段的标准治疗方案，随后应用推荐的大剂量的阿糖胞苷。根据先前的记载，应用标准的3+7方案在老年患者中并没有达到像年轻患者中的疗效。所以，最近的研究关注蒽环类药物剂量的强化及缓解后的治疗。

在最近的一个出版的合作组研究中，Lowenberg等报道了在813例初治的大于60岁的患者中DNR的45mg/m2及90mg/m2诱导治疗的比较。尽管接受大剂量的DNR组在CR率上有提高，但在两个不同剂量的诱导组中OS及ESF没有显著统计学差异。在两组的30天死亡率分别为11%及12%。在标准剂量和加强组的CR后的两年复发可能和达CR期间的死亡分别为61%vs54%（复发），10%vs16%（死亡）。然而，探究以往的60岁到65岁患者的分析，证明了两个不同剂量达CR（51%vs73%），2年OS(23%VS38%)的差异.在不同核心因素的小组（n=33）中发现，剂量的升级伴随着CR的增加和疾病危险性或死亡的降低（CR 74%VS93%,DFS 31%VS62%）.

尽管在Lowenberg等的研究中建议加强DNR的剂量在没有毒副作用的差异下可以提高CR率，而在ALFA大剂量的DNR的法国合作组并没有证明有相似的结果。在他们的研究中，DNR在50岁到70岁的患者的诱导治疗中，80mg/m2/d与标准剂量和大剂量进行对比。在该组患者中大剂量的DNR或IDA与标准的IDA剂量均未证明有临床证据的优势。多种分析提示年龄>60岁或<60岁对OS有预后意义，但对于CR及EFS没有。尽管在这些事件中大剂量的蒽环类药物的优势没有被承认，他们同样证明在这些方案中没有增加毒副作用。另外，在Lowenberg的研究中发现减少蒽环类药物的剂量会较少CR率，另外在某些小组的生存率也下降。同样的，尽管没有充分的证据证明剂量的增加需要的，也好像没有原因对于>60岁的患者应稀释蒽环类药物的剂量。DNR60mg/m2或IDA12mg/m2的剂量联合阿糖胞苷是适合使用的。

在NCRI的14个实验中，在诱导中随机实施蒽环类药物及阿糖胞苷的剂量，在诱导中应用MDR（PSC833）转调及大量的缓解后的疗程。在观察测试中没有发现有任何的益处。PSC833因为感染所致的早期的死亡率的增加是非常的不成熟。一个ECOG的随机试验在DNR45mg/m2及阿糖胞苷的诱导治疗同样表明增加MDR调节的三盐酸盐没有好处。在这个实验中问题是是否缩短三盐酸盐的诱导时间不适当的阻断聚乙二醇蛋白泵已经被小组研究提出。一个连续的SWOG研究在DNR及阿糖胞苷的基础上通过不同的增加环孢素剂量证明CR率与不用环孢素是一致的，中位OS分别是6个月和7个月，RFS是14个月和8个月。这些要好处的不足之处是要么不能有效的阻断MDR或MDR阻止，甚至有效，不能克服药物的抵抗。

氟达拉滨是最初用于改善ALL患者的，最近用于研究复发及难治的AML，也可用于治疗老年AML。三期实验的结果是令人鼓舞的。最近对于老年AML三期EOCG阶段的患者随机分为DNR联合阿糖胞苷及单用氟达拉滨组。

一旦达到CR，这些患者就没有缓解后的标准方案，然而，在没有预期的老年患者的缓解后有益的治疗已将建立的随机研究已经建立，所有大宗的已经包含缓解后治疗AML的研究猜测那些缓解后为治疗的患者注定会复发。对于年轻患者有益的周期性的大剂量阿糖胞苷尚未证明在老年患者中有好处，并认为有太多的副作用，然而，大剂量的阿糖胞苷单循环并没有被合作组研究所接受。最近gemtuzumad白介素-2作为缓解后治疗的研究尚未证明有任何的好处。在EORTC-GIMEMA的13个实验中，缓解后治疗被随机分为两个循环的静脉内加强治疗和口服治疗，但在两组被证明没有差异。中位DFS在非输液治疗和静脉内治疗分别是9个月和10.4个月，3年DFS为13%和21%。尽管没有发现OS的好处，那些希望延长DFS的患者已经接受了缓解后治疗。这项研究同样提供自体HSCT作为缓解后治疗，同样HSCT被证明没有好处。对于这个研究经过初次的深思熟虑后行干细胞移植达CR的61位患者，其中33位行HSCT的3年OS为39%，DFS为28%，其余未行HSCT的患者的DFS为21%。

尽管巩固治疗的随机事件尚没有被毫不含糊的执行，而缓解后治疗的类型和期间的评价是随机的。11例AML实验证明相比1个适度的加强缓解后的治疗的循环的话，4个循环并没有益处。在ALFA的9803实验中对比一个循环的强化巩固和6个月的低剂量治疗，拖延巩固与提高OS及DFS是密切相关的。重复的小剂量化疗与短的住院治疗时间和较少的输血是密切相关的。年龄，AML的类型及细胞遗传学与长的DFS是密切相关的。在AMLHD98的研究中，达到CR的患者在一个加强的巩固治疗后，被随机分为第二个IDA或依托泊苷的强化治疗或同样的药物温和的口服维持，接受更多加强治疗组拥有较低的复发率和长期生存（中位生存时间：22.3vs14.3个月）。这个研究显示了当增加对大剂量巩固的支持治疗，多余一个循环的巩固是更高级的。和其他的老年患者的研究一样，只有最初治疗患者中的29%在第一个巩固后被随机分组。此外在96位随机的患者中只有2位有高危的细胞遗传学，突出了在很多这样的实验中的选择的偏见。