氟喹诺酮类药物的抗结核作用1

 氟喹诺酮类（FQs）是第三、四代喹诺酮类抗菌药物，该类药物中含有氟原子，对组织穿透力增强，口服后生物利用度增高，在体内分布广泛，不良反应较少，有明显的抗分枝杆菌活性，且与其他抗结核药物之间没有交叉耐药，已作为抗结核新药在临床应用，尤其适用于耐多药结核病的联合用药。

目前明确有抗结核作用的氟喹诺酮类药物主要有氧氟沙星（OFLX）、环丙沙星（CPLX）、左氧氟沙星（LVFX）、司氟沙星（SPFX）等。

一、作用机制

该类药物抗结核菌机制独特，主要作用靶位是菌体内DNA旋转酶，使DNA解旋及复制受阻，导致结核菌细胞死亡。还有研究表明，氟喹诺酮－DNA解旋酶能够阻断细菌RNA多聚酶，使其转录过程提前结束。

二、微生物学

1.体外抑菌活性：许多氟喹诺酮类药物在体外显示有较好的抗分枝杆菌活性。体外活性试验显示司氟沙星抗结核分枝杆菌的MIC低于环丙沙星、氧氟沙星2～4倍，低于左氧氟沙星1倍。莫西沙星也是最有效的具有抗结核杆菌作用的氟喹诺酮类药物之一，其次为加替沙星、西他沙星、洛美沙星。

    2.体外杀菌活性：氟喹诺酮类药物对结核分枝杆菌均有杀菌作用，其对结核分枝杆菌的最低杀菌浓度MBC是MIC的2倍时呈现杀菌作用。

3.体内活性：在小鼠实验性抗结核治疗中发现，氟喹诺酮类药物在体内的抗结核活性呈剂量依赖。左氧氟沙星的抗结核分枝杆菌活性是氧氟沙星的2倍，环丙沙星体内抗结核活性弱于氧氟沙星，司氟沙星的最小有效剂量是12.5mg/kg，仅为氧氟沙星的1/8～1/6，每日给药400mg可达最佳治疗结核病的效果。莫西沙星具有与司氟沙星同样的抗结核作用，但对脾脏中的结核菌有更好的杀菌作用。

三、药代动力学

1.吸收：氟喹诺酮类药物口服后吸收迅速，氟喹诺酮类药物稳态浓度与单剂给药后获得浓度相近，并且在多次给药后血清或各种体内组织液中无临床上明显的蓄积作用，而利于结核病的长期治疗。食物对氟喹诺酮药物的吸收几乎无影响，仅引起达峰时间稍延迟，所以可以饭后服用。

2.分布：氟喹诺酮类药物由于蛋白结合程度低，所以向体液和组织中渗透作用大，体内分布广泛，且具有深部组织结合及细胞内渗透作用，能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中达高浓度，杀灭在巨噬细胞内生存和繁殖的结核分枝杆菌，发挥其细胞内杀菌作用。氧氟沙星还能与吡嗪酰胺在巨噬细胞内产生协同作用，氟喹诺酮在感染部位的组织浓度血药比值较正常组织高。

3.代谢及排泄：氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和司氟沙星很少被代谢，且几乎以原型在尿中消除，环丙沙星部分通过肝脏代谢，部分通过肾脏清除，莫西沙星同时通过肝脏和尿液排除。

四、耐药机制

结核分枝杆菌对氟喹诺酮药物的自发突变率很低，为1/10－7～1/10－6，获得性耐药主要还是由于治疗不当或单药治疗引起，其耐药原因机制为靶基因的突变及药物的泵出系统。耐药菌的MIC增加2～32倍，且对所有氟喹诺酮有交叉耐药性，对其他抗结核药物无交叉耐药性。

郭新美   副主任医师 副教授

山东省胸科医院  结核内科