肾病综合征的治疗

 肾病综合征定义：1.尿蛋白多于3.5g/1.73m2/24hr或50mg/kg体重；2.血浆白蛋白低于30g/L；3.水肿；4.血脂升高。

肾病综合征的并发症：高血压、高凝状态、急性肾功能衰竭、慢性肾病的进展、微量元素缺乏、内分泌功能紊乱、感染/免疫功能低下。

一、水肿的治疗

利尿剂的分类

影响利尿剂疗效的因素：1. 血浆蛋白浓度；2. 血容量；3. 蛋白尿程度。

利尿剂的副作用：1. 低血容量；2. 血液浓缩，易于形成血栓；3. 影响代谢，高尿酸血症及代谢紊乱；4. 电解质紊乱。

轻度水肿（液体潴留达体重的3%）：限制食盐摄入，4g/d(72mmol/d)；弹力袜；保钾类利尿剂，不单独使用，常与排钾类合用，高钾或GFR<25ml/min禁用；双氢克尿噻12.5~50mg/d(如GFR>50ml/min)，速尿40~80mg/d  (如GFR<50ml/min)。

中度水肿（液体潴留占体重的6%）：继续限钠，2g/d(36mmol/L)；速尿160~480mg/d，丁尿胺1~2mg/d，torsemide 40~160mg/d。

重度水肿（液体潴留占体重10%以上）：继续限钠；速尿160~480mg/d，口服或静注+美托拉美2.5~10mg/d；丁尿胺 1~2mg/d+美托拉美2.5~10mg/d；torsemide 40~160mg/d+美托拉美2.5~10mg/d。

顽固性水肿：给一次负荷剂量后，持续静滴速尿20mg/h，或丁尿胺1mg/h；无盐白蛋白20~50g+速尿120mg，静滴；缓慢持续静-静脉超滤(使用高通透性膜、聚砜膜)。输入的白蛋白通常在24~48小时内排出。

二、高脂血症的治疗

1、饮食治疗

控制每日总热卡摄入量，摄入脂肪产生的热量必须小于摄入总热量的20%~30%，不饱和/饱和≥1每日胆固醇摄入量应<150~300mg

2、药物治疗

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)：降胆固醇贝特类：降甘油三酯 。如安妥明、Clofibricacid胆酸结合树脂：结合胆汁酸，促进胆固醇转化胆汁酸丙丁醇(probucol)：轻度降胆固醇维生素E

3、血液净化治疗

分离LDL2/w×3w

三、抗凝治疗

1、使用抗凝剂的指征

1) 膜性肾病

2) 血清白蛋白<20~25g/L

3) 纤维蛋白原> 4.0g/L

4) 纤溶酶原< 0.2g/L

5) AT Ⅲ< 0.15 g/L

6) PAI-1> 0.8mg/L

7) D-二聚体> 0.3mg/L

2、抗凝剂使用方法

肝素：1000 u/h  VD  8~10h

低分子肝素：5000u  皮下   2/d

华法令：需在肝素或低分子肝素使用5~7天后，PT达到正常1.5~2倍，才可使用

3、抗凝目标：CT达到正常的2~3倍，KPTT达到正常的2倍

4、抗血小板制剂使用方法

阿斯匹林50~100mg    1/d

潘生丁100~200mg     3/d

抵克力得0.25g       1/d

5、溶栓剂及其用法

UK20万~25万u+NS 5~10ml，在20min内静推，继之以20万u/h VD，24hSK5万uIV，继之以10万u/hVD共72hrt-PA 100mg，IV

6、停用抗凝剂的指征

抗凝治疗>6个月，血清白蛋白>30g/L，24h尿蛋白<3.5g/L

四、常引起肾病综合征的原发性肾小球疾病

微小病变性肾病(minimal change glomerulopathy)

系膜增殖性肾炎(mesangioproliferative glomerulonephritis. MsPGN)

局灶节段肾小球硬化症 (focal segmental glomerulosclerosis， FSGS)

膜性肾病(membranous glomerulopathy)

膜增殖性肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis， MPGN or mesangial capillary glomerulonephritis)

IgA肾病(IgA Nephrolopathy)

五、MCD

1、流行病学：Monk 1913年首先描述，称为类脂质肾病  (lipid nephrosis)， 16岁以下儿童肾病综合征80%为微小病变，10岁以下70%-90%，10岁以上的青少年50%，成人20%肾综为微小病变。

2、MCD临床特点

三高一低肾综表现：高度水肿，水钠潴留占体重3%以上；大量蛋白尿：成人>3.5g/d，儿童>40mg/h.m2

实验室检查：低钠血症，血液浓缩

并发症：感染、血栓形成、急性肾衰

3、MCD病理

光镜：肾小球系膜无增殖，系膜区不扩张，肾小球基底膜不增厚

免疫荧光：无Ig、补体C3、C4、C1q沉积，有时可见IgM、C3弱阳性

电镜：上皮细胞足突融合，上皮细胞胞质形成微绒毛

4、MCD的特异性治疗

儿童自发缓解30%-40%，成人自发缓解少见。8周足量糖皮质激素口服治疗，儿童缓解率90%，成人缓解率50%。

标准方案：

儿童：强的松60mg/m²/d×4周，随后40mg/m²，隔日一次×4周；

成人：1-1.5mg/kg/d×4周，随后1mg/kg，隔日一次×4周；

时常复发的治疗

CTX 2-3mg/(kg.d)，×8-12W，最大累积剂量150-250mg/kg；

苯丙酸氮芥：0.1-0.2mg/(kg.d)，×2个月；

CsA：150mg/(m2.d)，或4mg/(kg.d)，治疗一年，然后逐渐减量；

左旋咪唑：2.5mg/kg/隔日，×3个月

5、MCD激素治疗的反应类型：

治愈：初治有效，无复发；

不经常复发：初治有效，6个月内有一次复发；

经常复发：初治有效，6个月内有2次以上的复发，1年内3次以上复发；

激素依赖：初治有效，激素减量过程中复发，或停药2周内复发；

激素抵抗：初治有效，但随后复发对激素无反应，或初治对激素无反应(儿童服药5周，成人服药6周无效)。

6、MCD肾病综合征复发的诱因

感染：上呼吸道、消化道、皮肤

药物：NSAID、α干扰素、锂：罕见(通常引起慢性间质性肾炎)、金：罕见(通常引起膜性肾病)

过敏：花粉、灰尘、昆虫叮咬、免疫接种

肿瘤：何杰金氏病，蕈样肉芽肿

慢性淋巴细胞性白血病(通常伴有膜增殖性肾小球肾炎)

7、MCD的转归及预后

2/3儿童MCD，出现复发；

50%儿童MCD复发次数大于4次；

<5%儿童成年后复发；

成年MCD不进展至肾衰，但许多病人随后肾活检证实FSGS；

FSGS血浆蛋白正常，24小时尿蛋白<3g/d，10年肾衰发生率为10-15%，但尿蛋白>3g/d，血浆蛋白降低，50%进展至终末期肾衰。

六、系膜增殖性肾炎

Churg 1970年首先报告系膜增殖性肾炎

1、病理

光镜：弥漫性肾小球系膜细胞增生，系膜基质增宽，肾小球毛细血管壁正常的一种病理类型在2-3微米切片厚度下，每个系膜区3个细胞+，每个系膜区4个细胞++，每个系膜区5个细胞+++。

系膜基质轻度增宽，毛细血管腔仍然开放+，中度增宽，不及50%的毛细血管腔狭窄或闭锁++，重度增宽，50%以上毛细血管腔狭窄或闭锁+++。

免疫荧光

以IgM沉积为主，伴或不伴C3沉积，西方国家此型最常见，我国仅占21%-29%

以IgG沉积为主，伴或不伴C3沉积，西方国家少见，我国占MsPGN的60%左右

只有C3沉积，约占7%-19%

无任何免疫沉积物，约占3%-27%

电镜检查

系膜细胞及基质增生

系膜区电子致密物大约在20%-50%的肾活检标本中能见到，内皮下及基底膜内电子致密物也偶能发现

2、临床表现

青少年常见，男女比例为1.5-2.3:1

无症状性蛋白尿

孤立性血尿

蛋白尿合并血尿

肾病综合征

高血压20%-40%

肾功能不全：10%-25%

3、MsPGN的治疗

与微小病变肾病综合征治疗相似

肾脏病理变化轻、肾功能正常的肾病综合征

强的松：1mg/(kg.d)，8-12周后逐渐减量

环磷酰胺：2mg/(kg.d)，累积量6-8g后停药

苯丁酸氮芥：0.15-0.2mg/(kg.d)，服8-12周

环孢素A：4-5mg/(kg.d)，3个月后渐减量，若服6个月

肾脏病理变化重，出现明显慢性肾功能不全，不用激素和细胞毒药物，按非透析疗法处理

七、FSGS

Rich 1957年首先描述。FSGS不是单一的疾病，而是多种病因通过多种发病机制引起的一种临床病理综合征。临床特征是肾病综合征或非肾病综合征的蛋白尿，病理特征是局灶(<50%肾小球)节段肾小球硬化或疤痕形成。

过去20年，FSGS发病率增加，占成人肾病综合征的1/3，在黑人中占1/2。

1、FSGS临床表现

蛋白尿：肾病综合征占2/3，非肾病综合征(1-2g/d)占1/3

血尿 >50%

肾功能不全 >1/3

高血压  1/3成人多见

2、FSGS分类

原发性(特发性)FSGS：典型，顶端病变型，塌陷型

继发性FSGS：HIV，静脉滥用毒品；morbid肥胖，镰刀细胞病，紫绀型先天心脏病，低氧性肺病；单侧肾脏发育不良，寡巨肾单位病，返流性间质性肾炎，局灶皮质坏死后，肾切除术后。

典型FSGS(typical FSGS)：硬化首先发生在肾小球球门周围区。LM：肾小球门周围透明变性，于包曼氏囊粘连，硬化可向其他节段进展，硬化肾小球相连的肾小管萎缩，间质有慢性炎细胞浸润，部分病人肾小球体积增大；IF：C3、C1q、IgM不规则沉积；EM：壁层上皮细胞足突融合，无电子致密物沉积。

肾小球顶端病变型FSGS(glomerular tip lession variant fo FSGS)病理：LM：泡沫细胞、肿胀的内皮细胞使毛细血管腔闭塞，细胞外基质增加。硬化节段周围的脏层上皮细胞增大，含透明滴，于邻近的壁层上皮和近端小管相接；IF：同典型FSGS；EM：泡沫细胞、病变部位有蛋白致密物沉积。

肾小球塌陷型FSGS(collapsing glomerulopathry variant of FSGS)：LM：局灶节段或球型肾小球毛细血管塌陷，伴毛细血管腔闭塞，脏层上皮细胞增生、肥大，可形成新月体。小管损伤较小球重，局灶小管腔扩张，蛋白管型，广泛间质炎症；IF、EM：与典型FSGS相似；

3、FSGS预后

8周激素治疗缓解率20-40%，16-24周治疗缓解率70%；

非肾病综合征型FSGS：10年后肾活率> 80%；

蛋白尿2.0-10.0g/d：3年内50%进入ESRD；

蛋白尿>10g/d：3年内大多数进入ESRD；

药物完全缓解或部分缓解FSGS：5年内<15%进入ESRD；

不缓解者：6年内50%进入ESRD。

4、FSGS病理类型与临床表现及预后的关系

典型FSGS：肾小球肥大，非肾病综合征型蛋白尿，长期预后较塌陷型好(中度)；

塌陷型FSGS：与顶端型比较，蛋白尿和肾功能不全更严重，与典型FSGS比较，高血压少见，发病前常有肾外表现，如腹泻、上感、肺炎等，预后最差；

顶端型FSGS：水肿发生快，蛋白尿严重，低蛋白血症，可发生可逆型急性肾衰，对激素反应好，预后最好。

5、FSGS的治疗

所有FSGS病人，在宣布对激素抵抗前，必须接受强的松0.5-2mg/kg/d治疗6个月，大剂量(>60mg/d)强的松治疗3个月，随后减为0.5mg/kg/d，治疗3个月(D级推荐)

环孢素降低FSGS蛋白尿有效，剂量5-6mg/kg/d，维持血清环孢素A浓度在150-300ng/ml，减少剂量或停药，75%复发，需要长时期用药，维持缓解(D级推荐)

细胞毒药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥只作为第二线治疗(D级推荐)

肾移植病人FSGS复发，可用血浆置换或蛋白吸附

ACEI和ARB可降低蛋白尿，延缓肾衰发展

八、膜性肾病

膜性肾病占成人肾综25%，大于1g/d蛋白尿病人中，膜性肾病占20%。多发生于成年男性，男:女=2:1，成人:儿童=26:1。大多数表现为肾病综合征，10%~20%病人蛋白尿<2.0g/d。

1、膜性肾病临床表现

肾综：70%-80%

高血压：13%-55%

肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、肾功异常

肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成

2、膜性肾病的分类

特发性(原发性)膜性肾病

继发性膜性肾病：

自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎；感染：乙型、丙型肝炎、结核；药物：青霉胺、金制剂；恶性肿瘤：结肠癌、肺癌。

原发性：原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛细血管襻。

继发性：循环免疫复合物，分布在系膜和周围毛细血管襻，因此，在系膜区有电子致密物沉积，提示继发性膜性肾病

3、根据电镜观察，膜性肾病分为四期

Ⅰ期：电子致密物沉积在上皮下，周围没有基底膜反应；

Ⅱ期：电子致密物沉积周围，基膜形成“钉突状”突起；

Ⅲ期：电子致密物四周被基底膜包绕；

Ⅳ期：基底膜增厚，不规则透亮区。

4、膜性肾病的治疗

口服大剂量强的松无效，不应单独使用(A级推荐)；

硫唑嘌呤没有显著的益处(C级推荐)；

环磷酰胺、苯丁酸氮芥治疗膜性肾病有效，考虑到毒性，这类药只用于严重长期的肾病，肾功能不全，高血压，有可能进展到终末期肾衰的病人；

苯丁酸氮芥联合口服类固醇是首选治疗(A级推荐)

环磷酰胺+类固醇可作为替代(B级推荐)；

环孢素A将来可成为膜性肾病的首选，目前可用于烷化剂禁忌或无效，高度进展危险的病人(B级推荐)。

环磷酰胺

1.5~2.5mg/kg/d，口服，6~12个月；加强的松1~2mg/kg/d ，1/隔日，口服，最初2个月。一旦出现明显疗效，强的松逐渐减量；

一般不用静脉冲击治疗。

苯丁酸氮芥

甲基强的松龙冲击治疗1.0 iv ×3天，随后，强的松0.4mg/kg/d，口服，×27天，接着，苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d ×28天

连续3个周期，总疗程6个月

环磷酰胺和苯丁酸氮芥应根据“干体重”或肾病综合征前的体重计算，以免骨髓毒性。

环孢素

4~6mg/kg/d，分二次口服，6~12个月，根据谷浓度120~200 ng/ml调整药物剂量；

加服强的松 1~2mg/kg，1/隔日，一旦有效，应逐渐减量。

5、膜性肾病的预后

肾存活率：5年86%，10年65%，15年59%。虽然10年35%膜性肾病进入慢性肾衰，但25%在5年内完全自发缓解。未治疗的膜性肾病：10%在12个月完全缓解，16%在24个月完全缓解，22%在36个月完全缓解

膜性肾病预后差的指标：男性，年龄在50岁以上，高血压难控制，肾小球滤过率降低，合并FSGS或新月体肾炎，小管萎缩，间质纤维化。

九、膜增殖性肾炎

MPGN占肾活检标本的10%，发生率在降低。90%Ⅰ型和70%Ⅱ型发生在8~16岁儿童。男:女=1.2:1。

1、MPGN病理

Ⅰ型：LM：肾小球毛细血管壁弥漫增厚，毛细血管内细胞增生，单个核细胞和中性粒细胞浸润，肾小球分叶明显，基底膜有系膜插入，成双轨，毛细血管腔有透明血栓，少数病人有新月体，很少累及50%以上的肾小球；IF：免疫球蛋白和补体C3颗粒状或带状沉积在周围毛细血管内皮下，少数病人肾小管基底膜和血管有免疫复合物沉积，免疫复合物以IgG、IgM为主；EM：系膜插入内皮下，内皮下沉积物和系膜突出物周围形成新的基底膜成份。

Ⅱ型：LM：表现多样，不总是表现膜增殖改变，故肾脏病理学家更喜欢称之为“致密物沉积病”。毛细血管壁增厚、分叶、细胞数增多、少数病人有新月体形成；IF：C3线状或带状在毛细血管壁沉积，系膜区有散在的球状或环状沉积；EM：肾小球基底膜有电子致密物沉积，系膜区有球形或不规则的致密物沉积。Ⅱ型靠EM诊断。

Ⅲ型：电子致密物不仅沉积在内皮下、系膜区，而且沉积在上皮下，肾小球病变在光镜和免疫荧光下改变与Ⅰ型相似，但在超微结构下，肾小球基底膜不规则，有不同密度的膜内沉积。

2、MPGN临床表现及预后

肾综1/2病人，无症状血尿和蛋白尿1/4，肾炎综合征1/4-1/3，10年肾存活率65%；

Ⅰ型伴肾综，10年肾存活率40%，不伴肾综，10年肾存活率85%；

Ⅱ型：预后较Ⅰ型差，临床缓解率<5%，8-12年进入肾衰。

3、MPGN病理分型与临床

Ⅰ型：浮肿、蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、血清C3低；

Ⅱ型：肾炎综合征，血清C3持续降低，发生在20岁以下的青年人常在移植肾复发；

Ⅲ型：仅发生于很少数儿童和年青人，临床表现及预后与Ⅰ型相似。

4、膜增殖性肾炎的治疗

肾功能正常，无症状非肾病性蛋白尿，不需要特殊治疗(B和C级推荐)；

每3~4个月随访一次，特别注意肾功能、蛋 白尿和血压控制；

儿童、肾病综合征和/或肾功能受损MPGN，试用类固醇(A级推荐)；

大剂量，隔日类固醇，6~12个月(40mg/m2，1/隔日)；

如无效，停药，随访，注意保守治疗(控制血压、降蛋白尿、纠正代谢紊乱)；

成人MPGN，肾功能受损，肾病综合征的蛋白尿，试用阿斯匹林(325mg 1/日)或潘生丁(75~100mg 3/日)或两者合用，时间12个月(B级推荐)，无效，应停药；

延缓慢性肾衰进展，密切随访。

十、IgA肾病

Berger和Hinglais 20世纪60年代后期首先报告IgA肾病。IgA发病率25~50/100000，在亚洲最常见，占肾活检的30%~40%，在欧洲占20%，在北美占10%。男:女=2~6:1。40% IgA肾病可进展至ESRD。

1、IgA肾病的分类

原发性IgA肾病

继发性IgA肾病：过敏性紫癜，HIV病毒感染，血清阴性脊柱关节病，Familial IgA肾病，酒精性肝硬化，强直性脊柱炎，肺癌，分泌mucin癌，免疫性血小板减少症，克隆病。

IF：只有IgA 沉积或以IgA沉积为主，大多数只限于系膜区，少数分布于毛细血管袢。

EM：电子致密物在系膜区沉积，系膜基质扩张，系膜细胞增殖，多数情况下，毛细血管壁无电子致密物沉积

LM：灶型，弥漫系膜增殖或增殖型肾炎668例IgA肾活检标本中

2、IgA肾病的发病机制

大量IgA、C3在系膜区沉积，说明激活补体替代途径。 IgA1多聚体沉积为主，说明来自呼吸道和消化道粘膜的免疫系统

肝脏清除IgA减少：IgA1含一5个丝氨酸残基构成的绞链区，N-乙酰半乳糖胺以单糖活寡聚多糖通过O连接，附着于这些丝氨酸残基上，但末端半乳糖胺常被半乳糖替代。正常情况下，肝细胞膜上有唾液酸糖蛋白(ASGPR)，可与IgA1上半乳糖结合，从而从血中清除IgA1

IgA肾病时，B淋巴细胞中β-1，3-乳糖酰转移酶(β-1，3-GT)活性降低，使IgA1乳糖化障碍，肝脏不能从血中清除IgA1，而IgA1在肾脏结合增加

IgA产生增加：周围血中，带IgA循环细胞增多，周围血淋巴细胞在体外产生IgA增加

3、IgA肾病的临床表现

全身症状：乏力、疲劳、肌肉疼痛、发热、腰痛；眼观血尿：40%-50%，有时伴排尿困难；<5%病人有恶心高血压，<10%并发急性肾衰；镜下血尿：30%-40%，无症状血尿，伴或不伴蛋白尿，眼观血尿-镜下血尿-眼观血尿；肾病综合征：30%；慢性肾炎；终末期肾衰。

4、IgA肾病的预后

从确立诊断开始，每年1%-2%的病人发生ESRD，一组1900例IgA肾病中，10年肾长期存活率为78%-87%，20年内，20%-30%可发生肾功能不全。

5、IgA肾病治疗原则

IgA肾病应使用ACEI，尤其有高血压和大量蛋白尿时

预后不良的病人应服大剂量w3脂肪酸

肾病综合征和微小病变肾病，口服强的松治疗

对食物成份过敏，应进无抗原饮食

新月体肾炎，大剂量强的松、CTX或静脉内免疫球蛋白治疗

急性肾衰(肾小管坏死)，保守治疗，预后好。

6、IgA肾病的循证治疗

蛋白尿>3g/d，肾小球病变轻，肾功能正常(Ccr>70ml/min)者，应使用强的松治疗，强的松可降低蛋白尿(B级)稳定肾功能(C级)

不要联合使用环磷酰胺，潘生丁和华法令，(A级)也不要使用环孢素A(B级)

病情进展时(Ccr<70ml/min)，使用鱼油治疗 (B级)

复发性扁桃腺炎病人，扁桃体切除术可降低蛋白尿和血尿(D级)

高血压应用ACEI治疗 (A级)