原发性肝癌的病因比较复杂，但据近年的研究资料表明，其发病与乙型肝炎的发病情况密切相关，故多数学者认为乙型肝炎病毒可能是引起肝癌的主要原因。
我国原发性肝癌的发病率较发达国家高5～10倍，且肝癌的高发地区也是乙型肝炎的高发区。如江苏省启东市是肝癌高发区，其自然人群中血清乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为24．8％，高于一般地区10％左右。
乙型肝炎患者及肝炎后肝硬变患者中，肝癌发病率较一般人群高9～10倍。乙肝患者之HBsAg阳性者，肝癌发病率较之HEDsAg阴性者也高一倍。我国各地调查原发性肝癌患者之血清HBsAg，阳性率为52％～91％。据文献报道，我国肝癌病例90％以上感染过乙型肝炎病毒。世界各地的报告表明，HBsAg阳性者较之阳性者发生原发性肝癌的相对危险性高12．1～24．7倍。
病理学研究资料表明，肝癌组织及周围组织中发现有HBhAg和HBeAg存在，分子杂交技术表明，乙肝病毒DKA与人体肝细胞及肝癌细胞的DNA相结合，提示乙型肝炎、肝炎后肝硬化与肝癌确有发病学上的联系。
乙型肝炎病毒虽被认为是肝癌的主要病因，但其引发肝癌的过程十分复杂，故有学者认为，肝癌的病因除乙肝病毒感染外，还有其他因子或辅助因素参与。大量流行病学和实验研究表明，HBV感染与AFT，饮水污染、酗酒、吸烟、口服避孕药、微量元素、遗传等因素有协同致癌作用。