中华医学会肝病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》

中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 联合制订

慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严峻危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的防备、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织海内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1] ，文中以括号内斜体罗马数字表示。

本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出准确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一详细患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、病原学

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV 逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继承复制。cccDNA半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1 2]。

HBV含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前S／S区、前C／C区、P区和X区。前S/S区编码大 (前S1、前S2及S)、中 (前S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。

前C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成[3]。

P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349~692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4] (Ⅰ)。 S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常 105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。

在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。

无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。

儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[1314] (Ⅱ-3Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作[8]。对一项684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1~18.4年) 随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%[1617]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[110 15] (Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血 清学转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10 21] (ⅠⅡ-3)。

HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平 (≥105拷贝/ml )等[10] (Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24] (Ⅱ-3)。

四、预防

（一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫治理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、常常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% [26] (Ⅱ-3)。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h内，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[10 26 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[29] (III)。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可给予加强免疫[30] (Ⅲ)。

(二) 传播途径预防

大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注重个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
(三)意外暴露HBV后预防[31]

在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

1．血清学检测 应立刻检测HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6个月内复查。
2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml者，可不进行特别处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs