多发性硬化

概述

　　多发性硬化（multiple sclerosis ，MS）是一种以中枢神经系统（CNS）白质炎性脱髓鞘为主的自身免疫性疾病。本病病变以多灶损害、病灶不定、临床表现多样、病程中常有自然缓解与复发等为特征。发时多有视力减退，下肢痿软无力，肌肤感觉异常，或肢体疼痛，或突发眩晕，听力下降，或言语不清、吞咽困难，动作笨拙，行走不稳，或情绪激动，抑郁不定，智能减退，甚至瘫痪与痴呆等临床征象。

　　流行病学

　　一、MS发病率随纬度而增加，距离赤道越远发病率越高，南北半球皆是这样。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和南新西兰，患病率平均为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国目前还没有完整的MS流行病学资料，但近年来发病率逐渐增高。

　　二、移民的流行病学资料显示，15岁以前从北欧移居南非的移民MS发病率低，15岁之后的移民仍保持出生地的高发病率，提示15岁前与某种外界环境因素接触可能是MS发病中的重要原因。

　　三、流行病学调查显示，遗传因素对MS的易感性起作用，某些民族如爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人和非洲的班图人、以及吉普赛人不罹患MS.四、MS与6号染色体组织相溶性抗原HLA-DR位点相关，表达最强的是HLA-DR2.

　　病因和发病机制

　　一、自身免疫与病毒感染支持免疫机能障碍的根据是周围血中T抑制淋巴细胞的数量减少，T辅助淋巴细胞/T抑制淋巴细胞的比值增加，自身抗体阳性率和伴发其它自身免疫疾病的百分率均较非免疫性疾病赤高，硬化斑中可见浆细胞和白细胞介素-2受体阳性的T淋巴细胞。认为与病毒感染有关的理由是多发性硬化的病理改变与羊的慢病毒感染疾病—Visna相似，但至今尚未找到病毒感染的直接证据，发病机理未确定，一般认为可能的机理是患者早期患过某种病毒感染而致自身抗原改变，另外有的病毒具有与中枢神经髓鞘十分近似的抗原，这两者都可导致免疫识别错误而诱发自身免疫机制。

　　二、遗传因素MS有明显的家族倾向，两同胞可同时患病。月15%患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群高12-15倍。MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。

　　三、环境因素MS发病率随纬度增高而增加。英国调查显示，MS在社会经济地位高的群体中较地位低的群体常见，提示与贫穷无联系。

　　病理改变

　　主要病理改变为中枢神经系统内多个散在的硬化斑块。硬化斑多见于脑室、大脑导水管、脊髓中央管周围的白质，视神经、视交叉。

　　一、大体标本脑和脊髓冠状切面可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径1-20mm，在半卵圆中心和脑室周围，尤其是侧脑室前角最多见。早期脱髓鞘缺乏炎性细胞反应，病灶色淡，边界不清，称为影斑。我国急性病灶多见软化坏死灶，呈海绵状空洞，与欧美的典型硬化斑不同。

　　二、镜下显示急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞如单核细胞、淋巴和浆细胞浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。

临床表现

　　MS起病缓急不定，但亚急性发病居多，急性发病者少见。部分患者发病前一月内有呼吸道感染史，也有因其他感染，或受寒、劳累、精神刺激，或外伤、手术、分娩而诱发者。临床表现与病灶密切相关，但临床征象的中枢神经病灶，总是少于实际病损数。MS常病灶多而不定，故大多临床表现不一，且病程中常有自然缓解与复发特征（发作期24小时以上；缓解期1个月以上，长者数年、数十年），但约有10％病例起病或后期即呈缓慢进展而无缓解期者，也有少数患者以单个症状起病短期消失或贯穿病程始终者。MS一般进展缓慢，但我国患者及脊髓受病者以起病急、进展快多见。若急性发病，则病势凶猛，但病程多短，仅持续4周左右。MS首发症状以视力障碍最多见；其次是下肢无力或麻木，再有则是复视、行走不稳、构音障碍、吞咽困难、头晕、三叉神经痛、听力低下、面部及肢体痛等，且病程中上述诸症尚有发展与变化。

　　一、精神症状脑广泛损害，则现欣快、抑郁，情绪易于激动，或哭笑无常，以至记忆力、智力减退，晚期可致痴呆。

　　二、言语障碍小脑病损或（和）假性球麻痹，构音肌共济失调或痉挛，则现构音不清、语音轻重不一，严重时可有声带瘫痪而失声。

　　三、颅神经功能障碍本病首发最先出现球后视神经炎或视乳头炎症状，其症状常先于其他神经系统症状数月至数十年。其表现为一侧视力减退与视野障碍，视敏度、辨色觉减低，眼球胀痛；病损接近视盘时，则视物模糊；若视交叉受累则双眼均视力减退、视野障碍。其症状初发时易于缓解，反复发作则难以恢复，甚至可发生失明、眼球活动时痛。外展神经，与动眼神经内侧纵束病灶引起核间性眼肌麻痹，致双侧眼肌瘫痪（此症他病少见，发于年轻人应疑患MS），甚至复视，晚期可眼睑下垂。脑干或小脑病损，可现水平性、垂直或旋转性眼球震颤。约1％～2％的患者有三叉神经痛，年轻人现此病症应疑患本病可能。少数病例以面瘫起病，很快恢复。但病程中可见面偏侧痉挛、面肌颤搐。本病早期因第四室底部前庭神经根斑块之故，则现突发性眩晕，伴眼震和呕吐。延髓部病灶可引起吞咽困难、言语含糊、提腭活动与咽反射降低，晚期可现假性球麻痹征。

　　四、感觉障碍本病早期因脊髓后柱或髓丘脑传导束病损，常见感觉障碍，或麻刺感、麻木感、束带感，或烧灼感、寒冷感或痛性感觉异常。感觉障碍随病灶部位而定，但疼痛则多见于背部、小腿部与上肢。深感觉障碍多不对称，严重时出现感觉性共济失调与假性指划动作，或手部动作笨拙废用。颈髓后柱病损，可出现Lhermitte征（即屈颈时现颈部向下放射的触电样感觉）。早期感觉障碍症状常在数周内缓解，但至后期，可现持久的脊髓横贯性感觉障碍。

　　五、运动功能障碍本病早期多现下肢痿软乏力。小脑或脊髓小脑通路病损，致共济失调，则现手部动作笨拙、意向性震颤、下肢易于绊跌，以及言语呐吃与强直性肌肉疼痛。重者进展至后期，皮质脊髓束损害，可发生上肢运动神经性瘫痪，或单瘫、偏瘫、截瘫，或三肢瘫、四肢瘫。

　　六、其他病症部分病例起病时，有尿频、尿急，后期常有尿潴留或失禁，或阳痿与性欲减退。

　　在上述征象中，以运动乏力、感觉异常、视敏度减退与复视最常见，我国病人的临床表现以脊髓、视神经受累者最多，其次为脑干、小脑或大脑半球受损的征象。

实验室及其他检查

　　一、周围血MS活跃时，淋巴细胞数增多，T细胞可能偏低，Ts细胞活性明显减退；TH／Ts比值上升，疾病恶化升值最高，但随疾病缓解而趋下降，恢复期Ts升高，甚至超过正常。急性期肿瘤坏死因子（TNF）活性增高，抗磷脂抗体（APL-Ab）阳性。

　　二、脑脊液（CSF）

　　外观及压力正常，急性期细胞数可轻度增多，最高可达50～100×106／L，主要为转化型淋巴细胞和浆细胞；免疫亚型分析可见T辅助细胞和抗体分泌细胞显著增多；蛋白质定量正常或轻度增高；γ—球蛋白（IgG、IgM为主）增高，CSF中尤以IgG量增高最多，IgG鞘内24小时合成量70％～90％增高，IgG指数（CSF IgG／血清IgG）÷（CSF白蛋白／血清白蛋白）]在70％～80％的患者增高（指数>0．1）。CSF等电聚焦或聚丙烯酰胺电泳则在90％～95％的患者可见IgG寡克隆抗体带。急性期CSF及血清髓鞘碱性蛋白增高。

　　三、视觉、听觉及体感等诱发电位检查发现传导速度减慢，提示中枢神经白质病变，常为亚临床型的客观证据。

　　四、X线断层扫描（CT）

　　发现脑室周围中央白质．内多灶性低密度斑，急性期时50％～60％的患者有局灶性对比剂增强和轻度脑白质萎缩（侧脑室扩大）。其检查有助于发现无症状的亚临床病灶。

　　五、磁共振（MRI）

　　比CT扫描的敏感性更高，可发现静止的、小至2～3mm的脱髓鞘病灶，还可显示小脑、脑干和脊髓内的多发性硬化灶。阳性率高达95％。

诊断

　　一、临床确诊MS

　　1、病程中两次发作和两个分离病灶的临床证据。

　　2、病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据。

　　二、实验室检查支持确诊MS

　　1、病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据，CSF OB/ IgG. 2、病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OB/ IgG. 3、病程中一次发作，一处病变临床证据和另一病变亚临床证据，CSF OB/ IgG.

　　三、临床可能MS

　　 1、病程中两次发作，一处临床病变证据。

　　2、病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据。

　　3、病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据。

　　四、实验室检查支持可能MS病程中两次发作，CSF OB/ IgG，两次发作需累及CNS不同部位，至少间隔一个月，每次发作持续24小时。

鉴别诊断

　　一、急性播散性脑脊髓炎病前有感染史或疫苗接种史；起病较急，常伴发热、剧烈头痛、脑膜刺激征、抽搐、意识障碍为特征；且病情急重，实验室检测呈重度急性感染炎性改变。

　　二、球后视神经炎单纯性球后视神经炎多损害单眼，常现视物有中心暗点、周边视野缺损，且病程中无缓解与复发，可与之区别，但有25％～35％可发展为MS，需动态观察。

　　三、横贯性脊髓病病前多有病毒感染史，急性起病，发热，开始时双下肢感觉异常，常伴有背痛及腿痛，病情在24～48小时内即现双下肢瘫痪（先呈软瘫，后为痉挛性瘫痪）、尿潴留或失禁 CSF淋巴细胞（50～100）×106／L，蛋白质1～1．2g／L（升高），病程中无缓解复发，常有后遗症。

　　四、进行性多灶白质脑病（PML）

　　发病年龄较大，病前有慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、骨髓瘤病、真性红细胞增多症和癌肿等原发病，起病即有精神意识障碍和动作异常等全脑症状，病情呈进行性发展，多无脊髓损害，无缓解、复发，血清学检查乳头瘤空泡病毒SV-40抗体测定阳性，脑组织活检可发现上述病毒，预后极差。

　　五、脑白质营养不良系遗传代谢异常疾患。多发于幼儿和青少年，有家族史，病程为进行性，常有智能障碍、共济失调、瘫痪、视神经萎缩、耳聋、肌萎缩和周围神经病等症状。若系异染性脑白质营养不良，可见尿中及末梢神经活检异染颗粒，白细胞或培养的成纤维细胞中芳基硫酸酯酶A活性降低。若属肾上腺脑白质营养不良，作ACTH试验则血浆可的松反应减退，血浆C-26脂肪酸明显减少。

　　六、神经梅毒脑脊髓膜血管梅毒可类似MS，但梅毒可引起双侧阿—罗瞳孔，且脊髓后索受累，腱反射减低，CSF与血清华康反应呈阳性，眼震较少见。

　　七、肿瘤颅内转移瘤常为多发性病灶，发生大脑症状时类似MS，但影像检查可确诊；脊髓肿瘤易与慢性脊髓型MS混淆，但MS无蛛网膜下腔阻塞，蛋白增高不显著，MRI或脊髓腔碘油造影可鉴别。

　　八、遗传性共济失调可有下肢共济失调、腹壁反射消失及眼震等症状，类似MS；但本病进展较缓慢，无缓解复发，并可伴骨畸形。

治疗

　　一、复发-缓解型（R-R）MS

　　1、皮质类固醇是治疗MS急性发作和复发的主要药物，有抗炎和调节免疫作用，加速急性复发的恢复和缩短病程，长期应用会出现严重副作用。

　　（1）甲基泼尼松龙大剂量短程疗法：最常用。成人中至重症复发病例用1g/d加于5%葡萄糖500ml静脉滴注，3-5天为一疗程；然后口服泼尼松龙每天1mg/kg，4-6周后逐渐减量。

　　（2）泼尼松：通常用于发作较轻的患者。80mg.d口服，1周；减量至60mg/d，5天；40mg/d，5天；随后每5天减10mg，4-6周为一疗程。

　　2、β-干扰素疗法IFN-β具有免疫调节作用，可抑制细胞免疫。IFN-β1a与人类生理性IFN-β结构基本相同，IFN-β1b结构缺少一个糖基，17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸。IFN-β1a、IFN-β1b对急性恶化效果明显，IFN-β1a对维持病情稳定有效。IFN-β1a治疗首次发作MS可用22ug或44ug，皮下注射，1-2次/周。确诊的R-R MS，22ug，2-3次/周。IFN-β1b250ug，隔日皮下注射，通常两者均须持续用药2年以上，用药3年后药效下降。

　　副作用：流感样症状，持续24-48小时，2-3个月后通常不再发生。IFN-β1a可引起注射部位红肿疼痛、肝功能严重损害及严重过敏反应如呼吸困难等。IFN-β1b可引起注射部位红肿触痛，偶引起局部坏死、血清转氨酶升高、白细胞减少及贫血等。妊娠期应停止用药。

　　3、醋酸格拉太咪尔这是一种人工合成的亲和力高于天然的MBP的无毒类似物。免疫化学特性模拟抗原MBP进行免疫耐受治疗，可作为IFN-β治疗R-R MS的替代治疗。用量20mg，每天1次，皮下注射。本药耐受性好，但注射部位可产生红斑，15%患者出现暂时性面红、呼吸困难、胸闷、心悸焦虑等。

　　4、硫唑嘌呤每天23mg/kg口服可降低MS复发率，但不能影响残疾的进展。

　　5、大剂量免疫球蛋白静脉输注0.4g/kg每天，连续3-5天。对降低R-R型患者复发率很有效果，但最好在早期应用。可根据病情需要每月加强治疗1次，用量0.4g/kg每天，连续3-6个月。

　　二、继发进展型（SP）MS

　　1、氨甲蝶呤可抑制细胞和体液免疫，抗炎作用。慢性进展型并有中至重度残疾的MS患者每周用7.5mg，口服治疗2年，可显著减轻病情恶化，对继发进展型疗效较好，临床取得中等疗效时毒性很小。

　　2、抗肿瘤药硫唑嘌呤、环磷酰胺、可拉屈滨、米托蒽醌等，可能有助于终止继发进展型MS病情进展。

　　3、环孢霉素A是强力免疫抑制剂，用药2年可延迟完全致残时间。剂量在每天2.5mg/kg之内，大于每天5mg/kg容易发生肾中毒，须监测血清肌酐水平。为减少毒性可分为2-3次口服。

　　4、最近临床研究提示，IFN-β1a、IFN-β1b可降低继发进展型MS病情进展速度。确诊的SPMS可用IFN-β1a44ug，2-3次/周，皮下注射。

　　三、原发进展型MS采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗。血浆置换对暴发病例可能有用，但随机对照实验显示慢性病例疗效不佳。

　　四、一般治疗

　　1、注重运动和物理治疗。保证足够卧床休息，避免过劳。有时用金刚烷胺（100mg早晨和中午口服）或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西肽普兰可能有效。

　　2、严重膀胱、直肠功能障碍需要治疗，氯化氨基甲酰甲基胆碱对尿储留可能有效，监测残余尿量是预防感染的重要措施。

　　3、严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛口服氯苯氨丁酸或安置微型泵及内置导管鞘内注射可能有效。姿势性震颤用异烟肼300mg/d口服，每周增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善。少数病例用卡马西平或氯硝西泮有效。

　　预后

　　提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后差。急性发作后患者至少可部分恢复，但不能预测复发的时间。尽管最终可能导致某种程度的功能障碍，但大多数MS患者的预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可达20-30年，少数严重者半年内死亡。