进行性肌营养不良症

概述

　　进行性肌营养不良症（progressive muscular dystrophy ，PMD）是由遗传因素所致的以进行性骨骼肌无力为特征的一组原发性骨骼肌坏死性疾病，临床上主要表现为不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。大多数病例有明确的家族史，约1/3的患儿为散发病例。病变累及肢体肌、躯干肌和头面肌，也可累及心肌。根据遗传方式、发病年龄、受累肌肉分布、有无肌肉假性肥大、病程及预后等分为不同的临床类型。

　　病因和发病机制

　　本病病因是遗传异常，在不同的类型中可以不同的方式进行，但遗传因素通过何种机制最终造成肌肉变性，则始终未明。目前认为可能由于遗传缺陷引起肌细胞膜形态结构异常，肌膜通透性及转运功能改变，使肌酶从胞浆中大量经肌膜“漏出”并使血清中有关酶相应增加；肌酶的外溢导致核糖体代偿性合成更多的肌酶，由于这种代偿作用相当有限，一定时间后肌细胞即遭受破坏，为增生的结缔组织取代。

　　自80年代初把DNA重组技术引入研究后，对假性肥大型肌营养不良症的遗传研究已取得突破性进展，除肯定其为X-连锁隐性遗传病外，尚发现DMD基因座是在XP21（即X染色体短臂2区1带）上，很可能其两个亚型DMD及BMD是等位基因XP21基因缺陷导致骨骼肌中缺乏一种特异的抗肌萎缩蛋白（Dystrophin），致肌管发育受阻、肌细胞再生能力差，造成肌管形态和功能上明显异常。

　　病理改变

　　病变肌纤维肿胀，粗细不等，散布于正常纤维之间，肌横纹消失，有空泡形成、玻璃样变和颗粒变性，肌核增大增多且排列成链，肌纤维分裂，残存的肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。疾病早期的肌纤维有再生现象，表现为肌浆的嗜碱染和肌核与核仁的增大、晚期病者，肌纤维极不规则，甚至消失，完全脂肪和结缔组织替代，各种不同类型之肌营养不良，在光镜上尚有细微差别，假胀大型萎缩肌纤维呈圆形，而肩肱型萎缩肌纤维呈角状，肢带型肌纤维之萎缩成角状，园形者均有。心肌可有类似变化。电镜观察：最早有肌节内明支Z线模糊，同一肌源纤维的相邻几个明带受侵，明带间的间带基本正常，继而一条肌源纤维受累，病变继续发展则为大片肌源纤维溶解，继发神经纤维脱髓的改变。

临床表现

　　按照典型的遗传形式和主要临床表现，可将肌营养不良症分为下列类型：

　　一、假肥大型属X-连锁隐性遗传，是最常见的类型，根据临床表现，又可分为Duchenne型和Becker.

　　1、Duchenne型营养不良症（DMD）：

　　也称严重性假肥大型营养不良症，几乎仅见于男孩，母亲若为基因携带者，50%男性子代发病，常起病于2-8岁，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，步行缓慢摇摆，呈特殊的“鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立（Gower征），均由于骨盆带肌肉无力，萎缩，并波及髋、膝关节和足部的伸肌之故。随后病情发展累及肩胛带及上臂肌群则两臂不能上举，成翼状肩胛，最后肋间肌和面肌亦可无力，某些受累肌肉由于肌纤维被结缔组织和脂肪所替代而变得肥大坚实，此种“假性肥大”80%见于腓肠肌，亦可见于肢近端肌肉、股四头肌及臂肌。腱反射减低或消失，无感觉障碍。后期常由肌萎缩而致肌腱挛缩和关节强硬畸形，不少患儿尚伴有心肌病变，心电图可有P-R间期延长、Q波加深等异常。部分病儿智力低下。血清CPK明显增高，本病预后差，多数在20岁之前不能行走而卧床不起，常死于肺炎、心衰或慢性消耗。

　　2、Becker型（BMD）：

　　也称良性假肥大型肌营养不良症，常在10岁以后起病，首发症状为骨盆带及股部肌肉力弱，进展缓慢，病程长，出现症状后25年或25年以上才不能行走，多数在30-40岁时仍不发生瘫痪，预后较好，其血清CPK升高不如Duchenne型显著，肌肉组织化学染色可见ⅡB纤维，也与DMD不同。

　　二、面肩－肱型肌营养不良症：

　　属常染色体显性遗传，男女均有，青年期起病，首先面肌无力，常不对称，不能露齿，突唇．闭眼及皱眉，口轮匝肌可有假性肥大，以致口唇肥厚而致突唇，有的肩、肱部肌群首先受累，以致两臂不能上举而成垂肩，上臂肌肉萎缩，但前臂及手部肌肉不被侵犯。病变也可累及胫前肌和肌盆带肌群，引起下肢无力、萎缩而致垂足和脊柱前凸。心肌不受影响。血清酶正常或微增。病程进展极慢，常有顿挫或缓解。

　　三、肢带型肌营养不良症：

　　属常染色体隐性遗传，偶为显性，常散发，两性均见，起病于儿童或青年，首先影响骨盆带肌群及腰大肌，行走困难，不能登楼，步态摇摆，常跌倒，有的则只累及股四头肌。病程进展极慢。晚期可侵犯肩胛带肌群。有的肩胛带肌群首先受累，则成为肩-腓肌型营养不良时、若不属于面-肩-肱型者；应属肢带型。

　　四、眼咽型肌营养不良：

　　是常染色体显性遗传，也有散发病例。发生在30岁至50岁之间。首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对称；逐步出现吞咽困难、轻度面肌力弱、咬肌无力和萎缩、构音不清等，吞咽困难严重可能需要鼻饲或胃造口术，血清CK正常或轻度升高。

　　五、远端型肌营养不良：

　　常染色体显性变异型，典型为40岁以后起病，纯合子发病较早，症状较重。主要影响手足小肌肉、腕伸肌、足背屈肌，病程进展缓慢。少数有报道为常染色体隐性遗传或散发的远端肌病，表现为年轻人进行性下肢无力。

　　六、眼肌型肌营养不良：

　　典型常染色体显性遗传，但有隐性遗传和散发病例。某些病例与线粒体DNA缺失有关。通常在30岁以前发病，上睑下垂为早期表现，随之发生进展性眼外肌麻痹。也常见面肌无力，以及四肢肌亚临床受累，病程进展缓慢。

　　七、埃-德型肌营养不良：

　　为X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传很少。儿童期发病，患慢进展，发生肌萎缩、无力和挛缩（常见于肱二头肌、肱三头肌、腓骨肌和胫前肌，以后扩展至肢带肌），可出现心脏传导异常和心肌病。血清CK轻度增高。应监测心脏功能，必要时植入人工起搏器。

实验室及其他检查

　　一、血清酶测定

　　1、血清肌酸磷酸激酶（CPK）：CPK增高是诊断本病重要而敏感的指标，可在出生后或出现临床症状之前已有增高，当病程迁延时活力逐渐下降。亦可用于检查基因携带者，阳性率为60-80%.诊断困难时可皮下或静脉注射去氢氢化考的松1mg/kg体重，4-6小时后患者血清CPK可显著升高。

　　2、血清肌红蛋白（MB）：在本病早期及基因携带者中也多显著增高。

　　3、血清丙酮酸酶（PK）：也很敏感，但正常人血清PK值随年龄增长而减低，因此不同年龄组要用不同标准值，20岁以下正常男女血清PK值为119.00，20岁以上男性为84.30，女性为77.50，以上三项血清酶中CRK，PK的阳性率高于Mb，三项综合检出率为70%左右。

　　4、其它酶：如醛缩酶（ADL），乳酸脱氢酶（LDH），谷草转氨酶（GOT），谷丙转氨酶（GPT）等，也可增高，但均非肌病的特异改变，亦不敏感，但在神经源性肌萎缩中，无假阳性现象，故能与CPK和Mb的测定起相辅相成作用。此外，血红细胞膜Na+，K+ATP酶活性降低也有助于本病的确诊。

　　二、尿检查

　　尿肌酸排出增多，肌酐减少。

　　三、肌电图

　　可见插入电位延长，肌松弛时出现自发电位，轻收缩时运动单位电位的平均波幅和平均进限均较正常为低，也可见短棘波多相电位，强收缩时可见病理干扰相，峰值电压小于1000μv，运动神经传导速度正常。

　　四、肌活检

　　光镜下见灶性坏死，横纹消失，空泡形成，肌纤维萎缩。电镜下可见肌细胞膜锯齿状改变。

　　五、CT、MRI检查

　　CT检查可通过密度测量来推测病变程度，面积测量来判断有无肌萎缩与肥大。MRI检查可检出每块肌肉受损情况，确定病变程度和范围，特别是用于肌萎缩不明显、皮下脂肪较多的患者。MRI改变程度与肌电图的变化基本一致。

　　六、分子生物学

　　包括基因组DNA分析、mRNA分析、肌肉标本的免疫印迹或免疫染色鉴定特殊蛋白而起确诊作用及产前诊断。PCR方法可鉴定大部分病例，也可与上述方法联合应用。

　　诊断

　　在典型病例，根据缓慢起病，进行性加重的病程，肌萎缩及无力呈选择性的肢体近端型的特殊分布，四肢腱反射低或消失，无感觉障碍，不难诊断。在性连隐性遗传型，家族中第一例发病后，对以后病例可通过血清CPK，Mb和PK等的测定而得以早期明确诊断。

　　鉴别诊断

　　一、少年近端型脊髓性肌萎缩为常染色体显性和隐性遗传，青少年起病，主要表现四肢近端对称性肌萎缩，有肌束震颤；肌电图为神经源性损害，肌肉病理可见群组性萎缩，符合失神经支配；基因检测显示染色体5q11-13的SMN基因缺失、突变或移码等异常。

　　二、慢性多发性肌炎无遗传史，病情进展较急性多发性肌炎慢；血清CK水平正常或轻度升高，肌肉病理符合肌炎改变；皮质类固醇疗效较好，可帮助鉴别。

治疗

　　一、支持治疗

　　进行性肌营养不良目前没有特效治疗方法，以支持治疗为主，鼓励患者尽可能从事日常活动，避免长期卧床，如不活动可导致病情加重和致残；增加营养、避免过劳和防止感染。物理疗法和矫形治疗可预防或改善畸形和挛缩，对维持活动功能较为重要。

　　二、药物治疗

　　1、泼尼松：每日0.6-0.75mg/kg，口服或隔日口服，维持3年。泼尼松能刺激抗肌营养不良蛋白和相关蛋白的产生，拯救坏死的肌管，使之再生。可同时服用胃粘膜保护剂、氯化钾、葡萄糖酸钙等。有报道，地夫可特（氢化泼尼松的衍生物）的副作用较泼尼松小，能改善肌力。

　　2、肌酸-水化合物每天5-10g可能有效。

　　3、别嘌呤醇：治疗Duchenne 型可不同程度的改善临床症状，CK水平也下降。年龄小的患者疗效好，治疗中应定期检查白细胞，如低于3000×10 6/L应停用。

　　4、三磷酸腺苷、肌苷、肌生注射液、甘氨酸、核苷酸、苯丙酸诺龙及中药等可试用。

　　5、人胚肌细胞治疗短期效果好，直接基因置换疗法目前在研究之中。

　　三、预防措施

　　1、可通过家系分析检出携带者：DMD患者女性亲属可能是携带者，分为：（1）肯定携带者，有一个或一个以上男性患儿的母亲，同时患者姨表兄弟或舅父也患病者；（2）可能携带者，散发病例的母亲或患者的同胞姐妹。

　　2、应用基因诊断检出DMD病变基因携带者，对已怀孕的基因携带者进行产前基因检查，如发现胎儿为DMD或BMD，应行人工流产防止患儿出生。

　　预后

　　典型患者在青春期出现严重残疾，长期用足尖走路使跟腱挛缩，一般至9-12岁时患儿不能行走。功能废用可使肘、膝关节挛缩，多数患儿心肌受累，少数患儿严重受损发生充血性心力衰竭；约20岁时出现呼吸困难，晚期需要辅助呼吸。患者多在25-30岁前死于呼吸道感染、心力衰竭或消耗性疾病。