单纯疱疹病毒性脑炎

概述

　　单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis ，HSE）是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus ，HSV）引起的CNS病毒感染性疾病。是常见的散发性致命性脑炎。主要累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血性坏死和变态反应性脑损害。又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。HSE在任何年龄均可发病，约2/3病例发生在40岁以后的成人，发病无季节性。国外HSE发病率为4-8/10万，患病率为10/10万。国内还没有准确的流行病学资料。

　　病因和发病机制

　　HSV是一种嗜神经DNA病毒，分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中人类HSE主要由HSV-Ⅰ型引起，少数由HSV-Ⅱ型所致。HSV通常引起口腔和呼吸道原发性感染，持续2-3周，沿三叉神经分支经轴索逆行至三叉神经节，潜伏存在，当机体抵抗力低下时可诱发病毒激活，HSV或经嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染后病毒经三叉神经入脑引起脑炎。绝大多数新生儿HSE主要是HSV-Ⅱ型引起，通常是母亲分娩时生殖道分泌物与胎儿接触感染。HSV-Ⅱ型也可通过性接触传播，成人HSV-Ⅱ通常引起无菌性脑膜炎而不是脑炎。

　　病理改变

　　HSV-Ⅰ型脑炎是急性坏死性非对称性出血性疾病，常累及颞叶内侧和额叶下部，伴有淋巴细胞和浆细胞反应，神经元和胶质细胞中可见核内Cowdry A型包涵体，软脑膜充血及淋巴细胞、浆细胞浸润。恢复期患者可见受累区域囊性坏死。

　　临床表现

　　一、前驱期原发感染潜伏期为2-21天，平均为6天，多急性起病，约25%患者有口唇疱疹史，病后体温可高达38.4℃-40.0℃，病程为数日到1-2个月。前驱期表现为发热、全身不适、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹泻等症状。

　　二、症状期常见症状有头痛、颈强、呕吐、轻微意识和人格改变、记忆丧失、嗅觉缺失、失语、轻偏瘫、偏盲，以及共济失调、多动（震颤、舞蹈样动作、肌阵挛）和脑膜刺激征等。少数患者精神症状突出或为首发或唯一症状，表现为注意力涣散、反应迟钝、言语减少、情感淡漠、呆坐，病人或木僵、缄默，或动作增多、行为奇特及冲动行为，职能障碍明显，生活不能自理。

　　三、后期病情常在数日内快速进展，多数病人有意识障碍，表现意识模糊或谵妄，随病情加重可出现嗜睡、昏睡、昏迷或去皮质状态，部分病人疾病早期即出现昏迷。重症患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡。存活者常遗留记忆和行为障碍等后遗症。

实验室及其他检查

　　一、脑脊液检查

　　HSV-Ⅰ型脑炎常见脑脊液压力增高，CSF淋巴细胞增多或淋巴与多形核细胞增多（50-100×10 6/L），甚至高达1000×10 6/L；蛋白正常或轻度增高（通常800-2000mg/L），糖和氯化物含量正常；重症病例可见脑脊液黄变和红细胞，糖含量减少。

　　二、CSF病原学检查

　　1、HSV-IgM、HSV-IgG特异性抗体检测：采用ELISA和Western印迹法，病程中2次或2次以上抗体滴度呈4倍以上增加既可确诊。

　　2、CSF中HSV-DNA检测：部分病例用PCR能检测出病毒DNA，可早期快速诊断。

　　3、CSF一般不能分离出病毒。标本最好在发病后2周内送检。

　　三、脑电图

　　80%-90%患者在病程早期出现异常，常在一侧颞区出现周期性发放的尖波、棘波或棘慢复合波；如果为双侧性异常，为预后不良的征兆。

　　四、脑组织活检

　　脑组织活检的阳性率可达96% .检查项目包括组织病理学检查Cowdry A型核内包涵体；电镜下证实HSV颗粒；免疫荧光技术发现HSV抗原；病毒培养；细菌和真菌培养以排除其他致病因素。

　　五、影像学检查

　　1、CT扫描：异常改变为病变好发部位的边界不清的低密度区，造影剂部分可增强，还可见到肿块效应与脑水肿；疾病早期CT可显示正常。

　　2、MRI：对脑的水含量改变很敏感，能多维成像，病程早期即可发现异常改变，特别是T2加权的高信号改变，T1加权像则显示低信号病灶，以颞叶最常见，其次为额叶、枕叶。均同时累及白质和灰质。

　　3、放射性核素脑扫描：显示坏死区吸收异常或弥漫性吸收异常，阳性率50%左右。

　　诊断诊断要点：

　　1、口唇或生殖道疱疹史，出现发热、精神行为异常、癫痫发作、意识障碍和早期局灶性神经系统损害体征。

　　2、CSF细胞数增多或出现红细胞、糖和氯化物正常。

　　3、脑电图显示弥漫性异常，以颞、额区为主。

　　4、CT、MRI发现颞叶局灶性出血性脑软化灶。

　　5、病毒分离、PCR检测、急性期与恢复期脑脊液抗体滴度可作出病原学诊断。

　　6、特异性抗病毒药物治疗有效。

　　鉴别诊断

　　一、脑脓肿初期表现与HSE较难区别。由于HSE发病早期治疗最有效且相对安全，可按照HSE常用方法试验治疗，无效者进行活检区别。

　　二、带状疱疹病毒性脑炎带状疱疹主要侵犯和潜伏在脊神经后根神经节神经元或脑神经感觉神经节神经元内，很少侵犯中枢神经系统。本病是病毒感染后变态反应性脑损害，出现意识模糊和局灶性脑损害症状较轻。根据胸腰部带状疱疹史、病变较轻、预后较好、CT无出血性脑坏死、血清及CSF检出该病毒抗体可鉴别。

　　三、巨细胞病毒性脑炎临床较少见。常见于免疫缺陷或长期应用免疫抑制剂患者。亚急性或慢性病程，出现意识模糊、记忆力减退、情感障碍等症状。MRI检查可见弥漫性或局灶性白质异常。体液检查典型巨细胞、PCR检出CSF中病毒DNA可帮助鉴别。

　　四、急性播散性脑脊髓炎急性发病，有感染或疫苗接种史，出现脑实质、脑膜、脑干、小脑和脊髓等损害症状体征。重症患者出现意识障碍和精神症状。HSE表现精神症状突出，智能障碍明显，口唇疱疹史，颞叶局灶性出血性脑软化灶等可以区别。

治疗

　　一、抗病毒治疗

　　1、无环鸟苷（阿昔洛韦）

　　是一种鸟嘌呤的衍生物，抑制病毒DNA合成，抗病毒作用强。常用剂量为每天15mg/kg，静脉注射，每8小时一次，每次滴注时间1个小时以上，连续14-21天。由于预后受治疗开始时功能障碍严重成的显著影响，应尽早开始治疗。当临床疑诊又没有条件作脑脊液病原学检查时可用阿昔洛韦进行诊断性治疗。副作用有点滴部位红斑、胃肠道功能紊乱、头痛、皮疹、震颤、癫痫发作、谵妄或昏迷、血尿、血清转氨酶暂时性升高等。最近发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可用膦甲酸钠0.18mg/kg每天，分3次静脉滴注，连用14天；也可用西多福韦5mg/kg，每周1次，共2周，以后隔一周注射3-5mg/kg，再用数次。

　　2、更昔洛韦抗HSV的作用较阿昔洛韦强10倍，毒性较低，对阿昔洛韦耐药的HSV突变株敏感。每天5-10mg/kg，静脉滴注，每12小时1次，疗程14-21天。主要副作用是肾功能损害和骨髓抑制（中性粒细胞、血小板减少），与剂量相关，停药后可恢复。

　　二、免疫治疗

　　1、干扰素及其诱生剂干扰素是细胞在病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，有光谱抗病毒作用，对宿主细胞损害小，可用α-干扰素，治疗剂量为60×10 6IU/d，肌肉注射，连续30天。也可用β-干扰素全身用药与鞘内注射联合治疗。干扰素诱生剂如聚肌苷聚胞啶酸（Poly：C）和聚鸟苷聚胞啶酸（Poly G：C）、青枝霉素、麻疹活疫苗等可使人体产生足量的内源性干扰素。

　　2、转移因子可使淋巴细胞致敏转化为免疫淋巴细胞，剂量为1支皮下注射，每周1-2次。

　　3、皮质类固醇病情危重、CT显示出血性坏死灶、脑脊液细胞数明显增多、出现红细胞者可酌情选用。推荐用甲基泼尼松龙大剂量冲击疗法，500-1000mg加入500ml糖盐水中静脉滴注，每天1次，连用3-5天。随后改为泼尼松口服，每日60mg清晨顿服，以后逐渐减量。

　　三、对症支持治疗

　　对重症和昏迷患者，维持营养及水、电解质平衡，给与静脉高营养，必要时小量输血。高热患者进行物理降温、抗惊厥和镇静等。严重脑水肿患者早期脱水降颅压，包括短程给与皮质类固醇。坚强互利，保持呼吸道通畅，预防褥疮及呼吸道感染等并发症，恢复期进行康复治疗。

　　预后

　　本病死亡率高达40%-70%.目前应用特异性抗HSV药使多数患者早期得到有效治疗，死亡率逐渐下降。30岁以下和仅表现为昏睡患者较老年或昏迷患者存活可能性大。