胃肠道间质瘤 野生型不可切除怎么办？

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的、间叶性肿瘤，好发于50岁以上的成年人，罕见于儿童。大多数GIST发生于胃（60%），部分发生于小肠（30%），少数还可发生于结直肠、阑尾、食管以及胃肠道外，后者包括大网膜、肠系膜、盆腔或腹膜后。

目前将GIST定义为一种发生于腹腔内（包括胃肠道和胃肠道外）的非上皮性（间叶性）肿瘤，瘤细胞表达C-kit蛋白（CD117）或PDGFR-a蛋白，或显示有Ⅲ型受体酪氨酸激酶基因（C-kit或PDGFR-a）突变。

GIST的发病机制多认为是由C-kit或PDGFR-a基因突变所引起的，从而组成活性依赖配体的受体并抑制信号通路，后者导致细胞周期与细胞增殖失控，并抑制细胞凋亡。

C-kit和PDGFR-a基因都在染色体4q12上，均为编码Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受体，其天然配体为干细胞因子和血小板衍生生长因子。c-kit和PDGFRA基因突变是GIST的主要致病因素，也是大多数病例发生恶性转化的重要原因。

分别有60~80%和5~8%的GIST病例携带有KIT基因突变和PDGFRA基因突变。但也有8~15%的病例未检测到KIT/PDGFRA突变，也就是所谓的“野生型GIST”。

大约三分之一的GIST无症状，最常见的是不明原因的腹部不适和疼痛、腹部肿块及消化道出血，其次为急慢性肠梗阻、腹泻、便秘、贫血等，有的患者以远处转移为首发症状。

GIST的影像诊断以内镜及CT为主，最终确诊要靠标本的病理学检查及免疫组织化学标志物CD117和CD34的检测，同时，基因突变检测也十分重要，有助于一些疑难病例的诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。

不可切除病灶治疗

该患者出现“全身乏力，伴上腹胀痛，化验Hb46g/L，内镜显示有溃疡出血”，同时，结合胃镜病理免疫组化结果，即可诊断为“胃间质瘤”。CT结果显示，“脾胃及胰腺之间见多发结节状软组织影，病灶与胃分界不清，胰腺受压”，确诊为不可切除病灶。

根据NCCN胃肠道间质瘤临床治疗指南，对于确诊GIST不可切除、复发或广泛性转移的病灶，可应用甲磺酸伊马替尼3周，评估治疗效果，如果病灶无进展，经外科会诊，考虑是否切除，如果不能切除，考虑是否继续伊马替尼治疗。

伊马替尼的常见不良反应有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等。大多数不良反应为轻至中度，多在用药的前8周出现，呈一过性和自限性，对症支持治疗即可改善。

基因检测为野生型GIST

该患者在服药后5天出现消化道出血，住院对症治疗后好转，停药一个月后，口服伊马替尼至3个月。再次CT结果显示，“胃小弯肿大淋巴结，考虑转移”，伊马替尼并没有控制住该患者的病情。因此，该患者进行了基因检测，结果为“c-KIT基因未见突变”。

GIST检测基因突变的位点，至少应包括KIT基因的第11、9、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子。

根据中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版），对于病理形态学符合GIST、但DOG-1和KIT免疫组化阴性、其他免疫组化结果又不支持神经鞘瘤或平滑肌源性肿瘤诊断者，若检测出KIT或PDGFRA基因突变，则可确立GIST的诊断。

值得注意的是，即使c-kit和PDGFRA基因无突变，也不能完全排除野生型GIST的可能。根据基因检测结果，该患者为野生型GIST，遂改为口服舒尼替尼治疗。

舒尼替尼作为多靶点的分子靶向药物，可通过抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用与抗肿瘤血管生成作用两条途径治疗GIST，A6181004研究显示，对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者，应用舒尼替尼二线治疗仍然有效，能够改善疾病进展时间和总生存期。

舒尼替尼的主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合征、高血压、口腔黏膜炎、乏力以及甲状腺功能减退等；多数不良反应通过支持对症治疗或暂时停药可以获得缓解恢复，但是少数严重者需要停用舒尼替尼。该患者因服药一个月后出现明显的消化道反应而停药。

药物控制后手术切除

伊马替尼、舒尼替尼，该患者均不能耐受，而CT结果显示，目前不适宜手术，还能有什么方法能够控制病情？难题摆在了我们面前。2016年10月20日，该患者在多方辗转治疗未果的情况下，来到我院，经我科MDT讨论认为，尝试口服阿帕替尼治疗。

甲磺酸阿帕替尼片是应用于晚期胃癌的小分子靶向药物，其作用机制是高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。目前国内有一些应用阿帕替尼治疗晚期胃癌的探索性研究，但是对于间质瘤的治疗还比较少见。

2017.2.19患者于我院复查CT示：与2017.1.6上腹CT片比较：胃窦部肿物较前略缩小，边界较前清晰，内部有液化坏死组织，余无著变，再次经MDT讨论，建议可以进行手术切除。

遂于2017.3.6在全麻下行胃间质瘤切除+远端胃次全切除+Roux-en-Y吻合术。

术后病理：（胃体后壁）多发胃肠道间质瘤（治疗后病例，不予复发危险性分级），肿瘤主要位于肌壁间，肿瘤内可见出血、少量坏死及胶原变性，符合治疗后反应，核分裂像3个/50HPF。

基因检测：c-KIT基因第9、11、13、17外显子，PDGFRA基因第12、18外显子，均未发现病理性突变。

随着伊马替尼的问世，手术治疗GIST所占的地位有所弱化，特别是对于不能完整手术切除、复发或转移的GIST，主张首选伊马替尼治疗，手术只是为了解决GIST造成的不可控制的并发症，如穿孔、出血、梗阻等。但是对于原发GIST，手术治疗仍是惟一有治愈可能的治疗手段。

中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）对GIST的手术治疗原则，以及胃、小肠、结直肠以及胃肠外GIST的手术方式均作了较为详细的规定：

总体手术原则是完整切除肿瘤，不主张清扫胃周围淋巴结；

对胃GIST而言，根据肿瘤部位、大小，一般采取局部切除、楔形切除、胃大部切除、全胃切除、联合脏器切除；对于小肠GIST应酌情掌握淋巴结清扫范围；

对于十二指肠GIST可根据情况行胰十二指肠切除、局部切除等；

对于发生在直肠的GIST，尽量采取局部切除、前切除，避免腹会阴联合切除。

该患者手术顺利，术后依旧口服阿帕替尼至今，2018.3.1于我院的CT显示：与2017.11.1CT片比较：总体未见明显变化，病情目前得到控制，阿帕替尼治疗伊马替尼、舒尼替尼不耐受的野生型GIST的长期疗效，还有待进一步随访观察