作者：天津太山肿瘤医院 王珊珊
近年来，随着输血事业的进步，血小板输注已成为输血医学的重要内容。临床常通过输注血小板来预防或治疗因血小板质量或数量下降而造成的出血。血小板的使用日益增加，伴随而来血小板输注无效（platelet transfusion refractoriness ，PTR）相当棘手，甚至导致患者面临死亡的危险。
造成血小板输注无效的原因约有近80% 是由非免疫性因素引起的，大约 20% 是由免疫性因素引起的。在免疫性因素引起的血小板输注无效中，约 80% － 90%是由 HLAⅠ类分子( 主要是 HLA-A、B) 的同种免疫引起的，而约 10% -20%是由 HPA 的同种免疫引起的。
血小板输注无效的评价标准是什么呢？
血小板输注无效以血小板输注后1 h CCI＜7. 5， 24 h CCI＜4. 5 或 l h PPR＜ 30%， 24 h PPR＜20%为判定标准。
?CCI=( 输后血小板计数- 输前血小板计数) ×体表面积/输入的血小板总数
?体表面积( m2 ) = 0. 0061 ×身高( cm ) + 0. 0128 ×体重( kg) - 0. 01529
?CCI是个相对值, 没有单位。CCI≥10输注有效, CCI<10 提示输注无效。
?PPR(% ) =(输后血小板计数- 输前血小板计数) /L× 血容量( L)/(输入血小板总量× 2/3)
?2/3: 输入的血小板约有1/3进入脾脏血小板贮存池。输注后应测定1h和24h的PPR, 如果输注后1h, PPR <30%, 24h PPR< 20%, 则考虑输注无效。
什么是PTR呢？
PTR是指患者在连续2次接受足够剂量的血小板输注后，仍处于无反应状态，临床出血表现未见改善，血小板计数未见明显增高，有时反而会下降。
引起PTR的相关因素有哪些？
1、非免疫性因素
主要有发热、感染、败血症、脾肿大、DIC、药物( 抗血小板药、抗生素等) ;还包括血小板本身的质和量的问题，血小板的制备、保存可影响血小板的质量，造成的PTR, 可使患者输入的血小板被额外地消耗或破坏，以致达不到预期的输注效果。
(1)发热是引起PTR的独立因素，发热时机体会产生白细胞介素、肿瘤坏死因子等致热源，激活体内单核巨噬细胞系统，导致被抗体致敏的血小板被破坏清除。严重感染如败血症对血小板的破坏作用更为明显。研究表明，发热可使血小板PPR降至20%~40%，发热 越严重，降低程度越明显。
(2)如果患者存在感染，感染会将血小板抗原暴露，容易吸附抗体形成免疫复合物，被机体清除；严重感染如败血症对血小板的破坏作用更为明显，影响到输注效果。
(3)血小板主要存在于脾，在血小板相关疾病中脾脏会肿大、功能亢进，输注血小板后容易在脾内滞留，巨噬细胞会对血小板形成吞噬，因此影响到血小板输注效果。
(4)DIC常由感染、败血症、恶性肿瘤等诱发，病理性凝血酶过度生成，形成广泛性微血栓，消耗大量凝血因子和血小板，同时引发继发性纤溶，产生难以控制的出血。输注新鲜血小板可能形成大量的不牢固微血栓。这些微血栓一方面消耗大量血小板，使出血情况进一步加重，另一方面还极易在心、脑血管以及肺部造成栓塞，严重威胁患者的生命安全。
(5)某些药物致敏机体后可诱导产生抗体，引起药物过敏性血小板减少，影响血小板输注疗效。药物引起的血小板输注无效常有以下特点，即患者在PTR发生前有相关用药史，停药后血小板减少症状得到改善，再次使用该药则又出现血小板减少症状。
(6)血小板制备、贮存时间和方法等均会导致存在于血小板或内皮细胞α颗粒内CD62p表达率上升，CD62p表达率与CCI呈线性相关，随着保存时间的延长，血小板的CD62p表达率升高而影响血小板输注效果。
(7)血小板在体外放置时间越长CCI越低，所以应该尽量输注新鲜血小板，且在输注时应根据患者的最大耐受情况尽快地完成输注。
(8)患者的性别、年龄、疾病种类等也影响血小板的输注效果。国外对血小板输注的供受者性别与 PTR 的研究表明： 接受女性供血者的男性受血者下次血小板输注的间隔时间可短 , 在同一性别的供受血者中没有此现象 , 可能是相同性别的供受血者 , 没有受 H-Y 抗原的影响。女性患者可通过妊娠产生HLA或HPA抗体，这些抗体使血小板的生存时间缩短，进而发生PTR;而年龄较大的患者相比年轻患者其血小板输注次数可能比较多，造成血小板输注效率降低；伴有骨髓造血功能衰竭的血液病患者及肿瘤患者PTR发生率较高的原因也与输注次数较多相关。
2、免疫性因素:
免疫因素是指患者本身存在异常免疫状态或者接受免疫刺激产生同种免疫性抗体，包括血小板相关抗体( 抗HLA)、血小板特异性抗体( 抗-HPA) 和ABO 抗体 。免疫性抗体能和表达相应抗原的血小板结合成为致敏血小板，从而加速血小板抗体在体内被血液循环系统清除，导致血小板输注无效。
①人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)
血小板表面缺少HLA-Ⅱ类抗原，主要存在 HLA-A、HLA-B和HLA-C等HLA-Ⅰ类抗原。
是主要的血小板相关抗原，是引发产生抗HLA-Ⅰ类抗体导致PTR 最常见的免疫因素，约占免疫因素 的80%，占所有病因的11.7%。反复输注血小板的患者约有50 %～70 %可产生HLA 抗体。
②HPA 又称“血小板血型”
目前血小板命名委员会(the platelet nomenclature committee，PNC)已将HPA相关的12个抗原列入6个遗传系统，分别为HPA-1~5及HPA -15。HPA抗体的发生率较低，约占所有病因的1.7%。但HPA常与HLA共同存在，携带HLA的患者约有25%同时会形成HPA，且既往有输血史、妊娠史的患者产生HPA抗体的概率比无输血史、妊娠史的患者高。多次输血患者约有8%会产生HPA抗体，最常见为 HPA-2,3,15。血小板抗原 HPA1-6,15系统中 HPA-3的ｂ基因频率0.51，系统ｂ基因最高，HPA-15的杂合度0.33，系统杂合度最高，其余系统均以aa纯合子基因 分型占绝对优势，超过90%。 血小板输注无效与 HPA 基因多态性有关，等位基因型 b可能是导致血小板输注无效的原因。
多次输血的临床患者其同种免疫性血小板抗体的产生与 输血次数呈正相关，输血次数越多抗体强度越高，相应的血小板交叉配型相合率越低。对多次输血的患者进行血小板抗体检测和交叉配型，可提高血小板输注疗效，保证临床治疗效果。
血小板抗体的产生存在民族差异性，不同疾病中血小板抗体的产生也存在差别，血小板抗体检测具有较好的临床应用价值
③ABO血型抗原
血小板表面存在ABO抗原，若输注ABO血型不合的血小板，血小板会因抗A或抗B而活化，进而发生形态改变，颗粒介质释放，功能受到抑制，甚至引起PTR。输注ABO不同型血小板，PTR发生率可达50%，而ABO同型血小板 输注者的PTR发生率约为15%。
④CD36
CD36又称血小板膜糖蛋白Ⅳ(glycoproteinⅣ， GPⅣ)或Naka抗原，基因突变可导致个体CD36缺失或称Naka 抗原阴性，这些人群即为CD36缺失个体。目前，已发现CD36抗原缺失有两种类型：Ⅰ型是血小板和单核细胞上均缺失CD36抗原，Ⅱ型为仅血小板缺失CD36抗原。一般情况下，CD36缺失个体属健康人群，但Ⅰ型CD36抗原缺失者可通过输血、妊娠等产生CD36抗体(也称 Naka 抗体)。
如何进行预防PTA呢？
1、对于申请输注血小板的患者，应严格遵照适应证进行输注；
2、及时查找原发疾病，如脾亢、发热、感染等大量消耗血小板的因素，对症治疗，尽量降低并发症对血小板输注的影响；
3谨慎用药，抗生素、抗真菌药物、化疗药等具有破坏血小板的功能；
4、血小板输注应严格按照临床用血规范以患者可以耐受的最大速度进行输注，在30分钟内输完；
5、及时对输注效果进行评估，发现PTR时，应及时找出原因，若为非免疫性因素， 应及时去除病因、治疗原发病。使患者再次输注血小板更加有效；若怀疑为 免疫因素，可进行血小板抗体筛查及特殊配型，或进行HLA 或HPA的检测，选择相匹配血小板，并进行去除白细胞和辐照处理，防止移植物抗宿主病的发生；
6、对于血液病患者，应严格按照适应证去除白细胞和（或）进行辐照血液处理，以达到输注的最佳效果。