作者：admin发布时间：2010-04-25 08:44浏览：
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(一)发病原因
继发性再障的发病可能和下列因素有关：
1.药物 药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型：①和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，无机砷、雌激素、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。这类药物种类繁多，常见的有氯(合)霉素、有机砷、米帕林、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述2种类型的药物性再障，氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞质内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生，这类作用往往不可逆。体外研究发现氯霉素和甲砜霉素可抑制CFU-E和CFU-C的生长，因此很可能是通过对干细胞的毒性作用引起再障。
2.化学毒物 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物(苯二酚、邻苯二酚)有关，酚类为原浆毒，可直接抑制细胞核分裂。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。
3.电离辐射 X线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。
4.病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0%，占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80%由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有2种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机制仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。
5.免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。
6.遗传因素 Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在5～10岁，多数病例伴有先天性畸形。特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HbF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。
7.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) PNH和再障关系相当密切，20%～30%PNH可伴有再障，15%再障可发生显性PNH，两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH，而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障，而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞，都可称谓再障-PNH综合征。
8.其他因素 罕有病例报道，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第2次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。
(二)发病机制
再障的主要病变包括造血功能障碍、止血机制异常及免疫功能降低3方面。
1.造血功能障碍
(1)造血组织病变：①骨髓增生减低：本病全身红髓总量减少。按桥本的意见，人初生时全身红髓腔都充满红髓。随着年龄的增长，红髓呈向心性脂肪变，至中年，红髓水平上肢至肱骨的上1/3，下肢至股骨上1/3。而本病的长管状骨多完全变为脂肪髓而呈蜡黄色油冻状，严重病例扁平骨亦变为脂肪髓。有的在脂肪髓中散在一些造血灶。
曾有人认为有骨髓增生正常或亢进的再障，但在尸检材料中未发现这种情况。所谓“增生亢进行”再障可能由于骨髓穿刺时抽取增生灶的细胞所造成的错觉。用核素52Fe、99mTc及111In-C13作骨髓扫描，也证实患者的造血髓总量减少。我们观察骨髓小粒的切片显示造血组织减少，脂肪细胞增多，间质水肿，毛细动脉减少肥大细胞增多。最重要的发现为电镜下间质细胞也呈萎缩病变，此外光镜下也发现骨小梁减少，成骨细胞与破骨细胞减少。所以再障不仅骨髓造血组织萎缩，骨髓间质及骨皮质也萎缩，是个造血组织及其包绕的骨骼全部萎缩的疾病。②淋巴组织包括脾、淋巴结都萎缩。
(2)无效性红细胞生成和无效性血红素合成：慢性再障骨髓虽有代偿性增生的部位，此部位可能有无效红细胞生成，依据是血浆铁转换率增加而血中红细胞铁利用率减低，粪胆原排泄增加而红细胞生存时间正常或接近正常，骨髓红系增生亢进而血中网织红细胞降低。此外医科院血研究发现除粪胆原排泄增加外，粪卟啉排泄也增加。粪胆原是血红素破坏的产物，粪卟啉是血红素合成的旁产物，这说明再障时血红素的合成和破坏增多，由于机体红细胞生成的总量减少，而红细胞的原卟啉增加，其中所含铁粒增加，推测红细胞内有无效性血红素合成。
(3)铁代谢的研究：多数患者体内储铁增多，血浆铁含量明显增高，未饱和铁结合力显著降低，部分患者总铁结合力亦降低;骨髓中细胞外可染铁含量增多，骨髓中铁粒幼红细胞阳性率和幼红细胞含铁粒数明显增高，且可有含铁粒的成熟红细胞(正常骨髓中无此发现);尸检材料示脏器组织铁含量亦明显高于其他病种;用59Fe进行铁动力学研究发现血浆放射性铁清除时间(T1/2)延长，骨髓铁掺入降低而肝脾铁掺入增加，血循环中成熟红细胞铁利用率降低，说明铁利用不良。此外患者的血清铜增加，红细胞内铜减少，表明骨髓对铜的利用障碍。
(4)其他：尸检肾上腺皮质萎缩，临床测定患者尿中17-酮和α-酮醇基排泄量增加，但ACTH负荷后这些肾上腺皮质激素代谢产物不能相应增加，说明患者肾上腺皮质增加，但贮备能力降低。患者血浆及血细胞的cAMP含量降低，尸检男性患者的睾丸萎缩，血清睾酮降低，雌二醇增加，这更不利于造血。
2.止血机制异常 部分患者凝血时间延长，凝血活酶生成障碍，少数患者血中出现类肝素抗凝物质。蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。血小板质量异常。
3.免疫功能降低 患者的粒细胞减少，其碱性磷酸酶阳性率和阳性指数增加，可能和细胞衰老有关。淋巴细胞绝对值减少，T、B细胞均减少，T8增加，T4/T8减少，甚至倒置，血清总蛋白与白蛋白含量较正常降低，急性型患者IgA降低。此外淋巴因子也有变化.血清中IL2，IL2受体，γ-干扰素及肿瘤坏死因子增加(这些都对骨髓造血有抑制作用)，表明淋巴细胞处于激活状态，因Tac抗原阳性淋巴细胞增多。此外还有自然杀伤细胞(NK细胞)减少，这些变化的原因表明。患者红细胞的免疫功能(C3B受体花环产率降低，免疫复合物花环率正常)降低。表明患者的体液及细胞免疫功能都有异常。
1.急性型再障 起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展，几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现在消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制，病程中几乎均有发热，系伴有感染，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症、肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化多数在1年内死亡。
2.慢性型再障 起病缓慢，以贫血为首起和主要表现;出血多限于皮肤黏膜，且不严重;可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制，若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数10年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障严重型。
1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：
1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。
2.一般无脾肿大。
3.骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，需有巨核细胞明显减少，骨髓小颗粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应做骨髓活检等检查)。
4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿，骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能的停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。
5.一般抗贫血药物治疗无效。急性型又称重型再障Ⅰ型。慢性型病程中如恶化，临床、血象及骨髓象与急性相同，称重型再障2型。
再障的病因迄今尚不完全明了，但约半数病例与已知的药物、化学物质、物理因素及病毒感染等有关，应设法防止这些病例的发生。
1.一级预防 在老年性再生障碍性贫血发生之前，尽可能消除或减少其致病因素，从而防止再生障碍性贫血的发生。
具体如下：
(1)随着我国医药卫生保健工作和原子能事业的迅速发展，从事放射性工作的人员日益增多，已经证实慢性外照射可以引起再障。故从事放射工作的人员，加强防护措施，避免慢性外照射的发生，由此而导致的再障将可能预防。
(2)相当多的再障病因是药源性，国内外的调查都提示氯(合)霉素是引起药源性再障的最危险因素，其次是苯类物质和保太松。在日本自1975年以后由于对氯霉素颁布了限用的通知，其后男性再障的发病率与病死率均有所下降。
为预防药源性再障的发生，应该注意以下几点：
①严格掌握用药适应证，特别是对氯(合)霉素，能用其他药代替的尽量不用。
②对用损伤骨髓造血的药物患者进行严密的血液学观察，必要时做骨髓检查，一旦发现白细胞有下降趋势，骨髓幼红细胞胞质中出现空泡时应及时停药。
③对就诊患者宣传在医生的指导下用药的重要性。
④建议有些药，如氯(合)霉素不能在门市部随意销售。
(3)接触农药1605、1059等亦可致再障，对这些农药短则半年，长则数年的接触在防护不好的情况下易导致再障，为此使用农药必须采取必要的防护措施;深入进行防护卫生知识的宣传教育，以杜绝农药中毒的发生，以减少再障的发病率。
(4)曾有长期饮用超量糖精水发生再障的报道，故应指出不应随意大量食入糖精。
(5)预防感染：某些感染性疾病可以继发再障，如在病毒感染中以传染性肝炎并发再障最多，常称为肝炎相关性再障，国外50年代曾报道过这类病例，60年代后病例日益增多，非甲非乙型肝炎均可并发再障，青年男子多见，多在肝炎恢复期发病，预后不良。肝炎相关性再障的病因多数认为由于肝炎病毒侵犯骨髓，骨髓微环境发生损害，妨碍了干细胞增殖和分化而导致再障。鉴于感染可继发再障，故加强身体锻炼，规律的生活，舒畅的精神，劳逸结合的工作，适当的营养均可增强体质，可有效地防止感染发生，一旦发生感染及时有效的治疗，尽快控制病情对预防再障至关重要。
2.二级预防 对老年性再生障碍性贫血高危人群进行筛检，以期发现无症状的临床前再生障碍性贫血患者。实现早期诊断、早期治疗，提高患者的生存率，降低其病死率，定期检测血常规，必要时进行骨髓穿刺以及骨髓活检检查。对已患病的群体采用药物治疗预防复发和加重。
3.三级预防 对临床再生障碍性贫血患者积极系统的治疗，防止并发症，以提高患者的生活质量，并延长其生存期。
4.危险因素
(1)化学因素：引起再障的药物及化学物质有苯、氯(合)霉素、各种抗癌药、磺胺药物。
(2)物理因素：X线、镭、放射性核素等。
(3)生物因素：病毒性肝炎、各种严重感染、烧伤等。
在各种理化因素引致的再障中，有些致病因素与其剂量有关，即接受了足够的剂量，一般人群均可发生再障;有些致病因素与其剂量关系不大，而和个体敏感性有关，虽然剂量不大，但个别人发病。
1.急性型
(1)血象：
①血红蛋白及红细胞：为正色性正细胞贫血。本型血红蛋白最低可为10g/L，最高可为50g/L多数在30g/L上下。一些患者经大量输血虽血红蛋白有所提高，但维持时间短暂，很快即又降到低水平。
②网织红细胞：网织红细胞是年轻的成熟红细胞在周围血液中的数值，可反映骨髓红细胞的生成功能，对再障的诊断和治疗反应的观察均有其重要意义。本型网织红细胞最少为0，最多为1.4%左右，多数病例在1%以下。
③白细胞及分类：白细胞计数最少0.7×109/L或更低，最多为(2～3)×109/L，多数在(1～2)×109/L;分类计数淋巴细胞的比例相对明显增高，白细胞大部分为小淋巴细胞，淋巴细胞的比例多在60%以上，最多可达90%以上。
④血小板：最少2×109/L左右，多数在10×109/L以内。
(2)骨髓象：红髓有较广泛的病变，多部位骨髓象显示下列变化：
①增生减低或重度减低，粒、红细胞系多减少，淋巴细胞相对增多(可达80%左右);或增生活跃但以淋巴细胞为主。
②粒细胞系中以成熟粒细胞为最多见。
③有核红细胞中以晚幼红细胞为最多见，成熟红细胞形态多无明显变化。
④浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞等增多。
⑤除个别病例，骨髓找不到巨核细胞。
2.慢性型
(1)血红蛋白和红细胞;为正色性正细胞贫血或大细胞性贫血，血蛋白最低可达20%～30%，最高可达100g/L，多在30～40g/L。
(2)网织红细胞：0.8%～2.3%，最多可达3%～5%，多数>1%。
(3)白细胞及分类：白细胞计数最少可在1×109以下，最多可达4×109/L，多数在(2～3)×109/L;分类计数淋巴细胞的比例增高，最高可达60%～70%以上。
(4)血小板：最少可在5×109以下，最多可达4×109/L多数在(10～20)×109/L。
骨髓象：骨髓呈灶性造血，部分骨髓增生不良(肉眼观察时有很多油滴，涂片后，于玻片上也有很多油滴，不易干燥)部分骨髓增生良好(增生活跃或明显活跃)。增生不良部位似急性型的骨髓发现，但一般浆细胞组织嗜碱细胞和网状细胞不似急性型之增多。增生良好部位，粒细胞系正常或低于正常，红细胞系增多，以晚幼细胞为主，成熟红细胞轻度大小不均，有少量多嗜性红细胞。淋巴细胞轻度增多。巨核细胞减少，这可与其他增生性贫血的骨髓象鉴别(各种增生性贫血的巨核细胞数均较再障为多)。
3.其他检查 造血祖细胞培养不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性的淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力减低。抗碱血红蛋白量增高。染色体检查除Fanconi贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常常提示白血病前期。
骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描：由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时1～2个涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。硫化钼锝或氯化铟全身骨髓γ照相可反映全身性功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。
再障的特点为全血细胞减少，诊断再障须除外下述类似疾病：
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿性(PNH) 典型病例有血红蛋白尿发作，易于再障鉴别。不典型病例，无血红蛋白尿发作，临床主要为慢性贫血，外周血液中三系血细胞减少，骨髓也可增生减少，骨髓也可增生降低，就易被误为再障。但PNH出血，感染均较少较轻，网织红细胞大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄尿素试验(Rous)可阳性，酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒因子溶血试验(CoF)多阳性，红细胞微量补体溶血敏感试验(mCLST)可检出PNH红细胞，N-ALP减少，血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。
2.骨髓增生异常综合征(MDS) 与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难，因RA的主要表现为慢性进行性贫血，偶尔有皮肤出血点，血象示全血细胞减少，网织红细胞有时不增高，甚至降低，这些易于与再障混淆。但RA以病态造血为特征，外周血显示红细胞大小不均、异型，偶见巨大红细胞及有核红细胞，单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和巨大血小板。骨髓增生多活跃，偶有核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多，巨核细胞不少或增多，偶见淋巴细胞样小巨核细胞，部分病例组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性，环状铁粒幼细胞增多，免疫组化检查可有小巨核细胞。进一步可依据骨髓活检，可发现不成熟早期细胞异位(ALIP)，细胞培训可发现白血病组细胞(CFU-L)，染色体核型可异常，姊妹染色单体分染异常(SCD阳性)，癌基因等检查加以鉴别。
3.急性白血病(AL) 特别是白细胞减少和低增生性AL可呈慢性过程，早期肝、脾、淋巴结未肿大，外周血全细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单，或原始淋巴细胞明显增多，骨髓活检也有助于与再障的鉴别诊断。
4.恶性组织细胞病(MH) 常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，外周血全血细胞减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查可找到异常组织细胞，常有吞噬现象。借此可与再障区别开来。
5.骨髓纤维化(WF) 慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示胶原纤维和或网状纤维明显增生。
6.急性造血功能停滞 所谓造血功能通常主要是指红细胞系统而言，其他系统也可受累。本病常在溶血性贫血或正常骨髓伴有感染发烧的患者中发生，如遗传性球形细胞增多症、镰形细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血等，使外周血三系细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可下降至0，骨髓红细胞系统减少，故与再障有类似之处。但病程早期骨髓出现巨大原始红细胞，其形状结构均与原始红细胞相似，且组织化学反应也与原始红细胞一致，只是其体大而已。本症是一种自限性疾病，经7～10天可自然恢复，故通过了解本病前的病情及有关诱因，和通过控制感染、支持疗法与其预后良好的过程，不难与再障区别。
7.肾性贫血 慢性肾小球肾炎的晚期可发生贫血。由于此病进展缓慢，除贫血外白细胞及血小板也轻度减少，有时未注意患者尿的变化，故可与再障相混淆。因肾病贫血发生于肾炎的晚期，患者时有水肿，夜尿增多，肾功能严重损害。此时患者有蛋白质，血中尿素氮增多，其他肾功能试验也有异常，这些均有助于与再障相区别。
8.单纯红细胞再生障碍 单纯红细胞再生障碍和再障在发病机制方面不同，前者主要影响红系造血祖细胞，后者主要影响多能造血干细胞，因此前者仅表现为单纯红系统再障。血象常表现为单纯严重贫血、白细胞及血小板数正常;骨髓红系统可以缺如，而粒系统、巨核细胞系统正常;后者影响红、粒、巨核细胞系三系统，故二者不难区别。
9.脾功能亢进症 脾功能亢进症所致的红细胞过度消耗，如充血性脾肿大(肝硬化最为常见)、结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)、淋巴网状系统恶性肿瘤(恶性淋巴瘤)、组织细胞增生症(高血病、勒-血病)及原发性脾性全血细胞减少症等;均有全血细胞减少，易与再障混淆。这类病症脾脏明显肿大，检查骨髓可发现异常的细胞，有的明显骨髓增生，这与再障完全不同。
10.骨髓转移瘤 骨髓中如有转移瘤可以导致造血功能降低，血象可显示全血细胞减少，与再障相似。但此病患者临床上可表现为严重的出血与发热，血涂片可有核红细胞，网织红细胞增多，红细胞异形，也可出现幼稚粒细胞。仔细检查骨髓涂片可发现成簇的转移瘤细胞，有时还伴有骨髓细胞坏死，部分患者可显示原发病的症状与体征，这些可与再障相区别。