作者：admin发布时间：2010-04-25 07:41浏览：
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(一)发病原因
病因不甚清楚，可能与放射有关。
(二)发病机制
细胞增殖动力学研究结果证明CML骨髓造血前体细胞的体外集落形成能力并未超过正常。但外周血有较多处于增殖活跃期的造血前体细胞，而正常外周血中仅有极少量静止期的前体细胞。根据上述结果，有的学者认为CML是增殖与分化不协调的结果。近年来有的学者认为CML时骨髓与外周血中髓系细胞增多，外周血中出现不同分化阶段粒细胞的原因可归结为bcr/abl基因本身是一种抗程序死亡基因，致使CML细胞不及时死亡，各系列不同分化阶段细胞大量蓄积于造血组织与血液中。或认为是CML干细胞黏附功能缺陷，致使干细胞过早地脱逸骨髓基质层而发生增殖与分化不协调，并使不成熟细胞易于穿过骨髓屏障进入血液循环中。干扰素α的疗效机制在于它可纠正造血干细胞的这种黏附缺陷。
根据细胞遗传学包括染色体核型分析，显带技术与荧光素染色体原位杂交术(FISH)及分子技术如Southern印迹法或反转录酶链反应(RT-PCR)等不同灵敏度的检测方法测定临床诊断为CML患者的骨髓或外周血细胞，可将CML分为3类：①90%以上的CML患者为Ph(+)CML。②5%以上的CML为Ph阴性，bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA阳性，则是Ph(-)bcr/abl(+)CML，即染色体核型虽显示正常但存在融合基因。③极少数的病人为Ph(-)RT-PCR(-)CML。其中①与②均为典型的CML，其临床表现，病程进展相同，生存期无明显差异。而③与慢性单核细胞白血病相似，对CML常规治疗反应不佳，生存期较短。
Ph染色体存在于髓系、红系、巨核系及T、B淋巴细胞中，但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞。慢性期时粒系受累为突出表现，亦常伴巨核细胞、血小板过甚或外周血三系均明显增多。急变时多突出一系，或为急粒变，或为急淋变，或为急性巨核细胞白血病变。其血象、骨髓象与急性白血病相似，进一步说明CML是造血干细胞疾病。
大多数病人的病情进展隐匿，症状与白细胞数成正比。外周血白细胞数在(30～50)×109/ L (3～5万/mm3) 以下时多无症状，往往因其他疾病检查或健康检查时发现白细胞数高于正常或脾大而被确诊。白细胞数>(50～100)×109/L多有乏力，体重减轻，上腹饱胀，部分病人有溃疡病症多由嗜碱细胞细胞增多所致，或自感左上腹有肿物。
约90%病人脾肿大，肋下可及至巨脾及骨盆，程度不一，质硬常有明显切迹。50%病人有轻度～中度肝脏肿大。少数病人有轻度全身浅表淋巴结肿大及皮肤浸润。
胸骨压痛较常见，多在胸骨体部，但压痛区范围较小，这是本病的重要特征;其疼痛程度与白血病细胞的浸润成正比。
慢性期很少发热。白细胞过高时(如>200×109/L)易发生白细胞滞留症，可出现呼吸困难、头晕、血栓形成、神经精神症状、阴茎异常勃起等。脾区剧痛是脾梗死征象。急变时多有高热、剧烈骨关节疼痛或髓外浸润。
日本学者Kamada和Uchino以广岛原子弹受害幸存者发生CML为例，推测CML在白细胞数>10×109/L前有相当长的基因不稳定期，而后形成Ph染色体，这段时间至少4～5年，甚至 可长达20～30年。即Ph染色体出现在先，随后白细胞数增高。白细胞数达到100×109/L后症状多明显，确诊后按传统方法治疗者的平均寿命3～4年。
临床分期：慢粒白血病的整个病程常可分为3期，慢性期(稳定期)、加速期(增殖期)和急性变期。慢性期可持续1～3年，进入加速期后患者常有发热、虚弱、体重下降、脾迅速肿大、胸骨和骨骼疼痛、逐渐出现贫血和出血。对原来有效的药物变得失效。实验室检查可有以下改变：①血或骨髓原始细胞>10%;②外周血嗜碱性粒细胞>20%;③不明原因的血小板进行性减少或增高;④除Ph染色体外又出现其他染色体异常;⑤粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养，集簇增加而集落减少。加速期可维持几个月到数年。急性变期为慢粒白血病的终末期，临床表现与急性白血病类似。实验室可有下列表现：①骨髓中原始细胞或原淋+幼单≥20%，一般为30%～80%;②外周血原粒+早幼粒细胞>30%;③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%;④出现髓外原始细胞浸润。多数病倒的急性变向急粒变发展，20%～30%为急淋变，偶有单核细胞、巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。
根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr/abl融合基因检测。
1.危险因素
(1)电离辐射：离子照射是引起慢性粒细胞性白血病的重要因素，离子照射一般包括：X射线诊断与治疗、放射性药物摄入和放射治疗。
(2)化学因素：许多化学制剂是诱发白血病物质。常年接触苯类化合物与白血病的发生密切相关。由保泰松、氯霉素所致的再生障碍性贫血患者发生白血病的危险也随之加大。此外，肿瘤患者应用烷化剂如白消安和环磷酰胺之后发生重叠癌的报道日益增多，放疗和化疗联合使用时发病率升高得更为显著。
(3)病毒因素：资料证实，在白血病肿瘤细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合物(又叫反转录酶)进一步肯定了白血病的病毒学说。RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA的遗传密码，一旦发生转录，病毒的DNA与宿主细胞核中的前转录基因结合，再翻译生成转变蛋白，使所寄生的细胞发生恶性转变。
(4)遗传因素：临床资料发现，同卵双生者都患白血病的几率比其他人群高5倍左右。目前一般认为遗传因素对白血病产生的影响是肯定的，但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。
2.三级预防
一级预防：
(1)提倡环境保护，减少自然资源(如水、大气、土壤等)的污染。
(2)多食新鲜水果、蔬菜，合理膳食，适当体育锻炼，增强机体抵抗力。
(3)对放射性药物、化学制剂(尤其是烷剂)的应用要严格掌握其适应证及药物剂量，避免滥用，同时或随后给予相应的保护药物，降低药物性慢粒的发生。
(4)对长期在放射性环境中工作的人们采取必要的保护措施，如穿防射线的隔离服，定期疗养，补充多种维生素等。对有放射性的仪器或物品妥善保管及隔离，避免对周围人的辐射。
(5)孕妇在受孕过程中应避免电离辐射及不必要的药物摄入。
二级预防：开展人群普查，老年人应定期体验。对可疑病例给予血象、骨髓象等进一步检验，做到早期发现、早期诊断、早期治疗。
三级预防：对已确诊为慢粒的患者根据机体状况，病情进展，各重要脏器功能给予系统的相应治疗，控制病情，提高病人生活质量并延长生存期。
1.血象 外周血白细胞数显著增多，慢性期外周血白细胞可达(20～300)×109/L。分类中有不同成熟阶段的粒细胞，原粒加早幼粒细胞<10%，以中、晚幼粒细胞占多数，嗜酸及嗜碱细胞百分比增高，多数病人红细胞数及血红蛋白增高，约1/3病人血红蛋白低于110g/L，血小板数增高多见，贫血及血小板数下降是病情恶化的征象。
2.骨髓 增生旺盛或极度增生。粒∶红比值可达15∶1～20∶1，粒系中各阶段比例均增多。慢性期时原粒加早幼粒细胞≤10%，嗜碱细胞与嗜酸细胞增多，巨核细胞可达几百个/片，随病情恶化，原粒加早幼粒细胞百分比渐增。在疾病晚期或急变时红系明显受抑，巨核细胞减小，血小板也相应减少。偶见戈谢细胞及Pelger-Hüet异常。少数患者合并有Alder-Reilly异常，提示预后不良。CML常继发不同程度的骨髓纤维化，造成骨髓干抽现象，对CML病人应作骨髓活检以确定骨髓纤维化程度。血或骨髓细胞碱性磷酸酶减少或消失是CML的特征之一。
3.细胞化学及生物化学
(1)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)的活性在90%的患者明显减低，积分减少或染色阴性。但老年人NAP活性可升高。
(2)患者血浆叶酸的活力显著降低，血清维生素B12水平增高，运氰钴胺蛋白Ⅰ与Ⅱ的比例改变;外周血血清溶菌酶活性增高，并有溶菌酶尿，出现后者的患者一般预后较差。外周血嗜碱粒细胞增多，血组织胺增高。血清中尿酸可中度升高，并可发生痛风，但尿酸性肾病较少发生。血清白蛋白正常，γ球蛋白中度升高，但很少见到单克隆免疫球蛋白峰。
(3)慢粒慢性期、加速期及急性变期，血清乳酸脱氢酶(LDH)均升高，尤其是LDH-3同工酶的升高，阳性率高达75%～100%，而缓解期阳性率仅13%。本实验可作为CML患者疾病活动与否和肿瘤负荷的一个观察指标。
4.染色体检查 85%～94%的慢粒患者有Ph染色体。Nowell和Hungerford首先描述了这种异常，并命名为Ph染色体。Ph染色体是第22号染色体的长臂发生易位，90%是易位到第9号染色体的长臂上[t(9q+;22q-)]，余下的10%患者则可易位到其他任何号染色体上，较多的是第2，10，13，17，19和第21号染色体。
由此可见，Ph染色体的关键是第22号染色体长臂的丢失或缩短。Ph染色体不见于体细胞，只见于分裂中的骨髓细胞，这一现象说明CML是从多能造血干细胞变异后演化而来。慢粒白血病急变过程中，尚可有其他异常，例如8号染色体三体性(+8)，额外的Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体等。
5.bcr/abl融合基因检测 Ph染色体阳性患者可检测出bcr/abl融合基因。Ph染色体的本质是正常定位于第9号染色体上的C-abl原癌基因在其第2外显子的5'端发生断裂，并易位到第22号染色体上的一个功能未明基因bcr(断裂点集簇区域)第2或第3外显子的3'端(M-bcr)内。在断裂处，C-abl和M-bcr拼接成一个新的嵌合原因，即bcr/abl基因。共编码的蛋白为P210。P210比C-abl编码的P145具有更强的酪氨酸激酶(PTK)活性，能在体外转化造血细胞，诱发CML。故bcr/abl嵌合基因的形成是慢粒发病的关键环节。
少数患者Ph染色体阴性，也存在bcr/abl融合基因。一般认为，CML患者无论是否存在Ph染色体，只要存在bcr/abl融合基因，就可以归入Ph(+)CML范畴。
X线检查：骨骼X线检查在大部分患者是正常的，甚至在有明显的骨痛和关节痛的患者。少数患者可见单个或多个的溶骨性改变，此与白血病的浸润破坏有关。在溶骨性改变区作活检，可发现粒细胞明显增生，较大的溶骨性改变提示患者将有急变的可能。
慢粒白血病需与以下疾病相鉴别。
1.Ph(+)急性白血病 Ph染色体虽是慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒白血病、20%成人急淋白血病中也可以出现，鉴别如下：①虽然极少数急粒白血病可伴Ph染色体，但巨脾、嗜碱细胞增多，Ph以外的附加染色体异常是CML急变的特点。Ph(+)ALL需与CML急淋变相区别：Ph(+)ALL易在完全缓解后Ph转阴，复发时再现，而CML急变者Ph染色体难以消减。更为重要的是在基因水平上两者存在差异，Ph(+)ALL中约半数的bcr重排与CML相同，发生在M-bcr，另半数的bcr断裂点在M-bcr上游约40kb的m-bcr上，其融合基因为e102，其表达产物分别为7.5kb的mRNA和P190蛋白，因此用不同的引物和探针可区别其融合基因。CML一旦急变，治疗反应甚差，急粒变者寿命很少超过半年，急淋变者可略延长至1.5年或2年。Ph(+)ALL较Ph(-)ALL预后为差，但对强化疗反应仍优于CML急淋变。
2.其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无慢粒白血病的改变。Ph染色体阴性等。
3.类白血病反应 类白血病反应常并发于严重感染，恶性肿瘤等疾病。白细胞数可达50×109/L。但类白血病反应有各自的病因和临床表现。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。此外，脾大常不如慢粒白血病显著。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。细胞中Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白量大多正常。
4.骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，可与慢粒白血病混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比慢粒白血病少，多不超过30×109/L，且波动不大。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体阴性。病程较长。